NEJM：内分泌治疗5年时停药，20年乳腺癌复发风险仍较高
2017-11-19 潘洪潮 NEJM医学前沿
《新英格兰医学杂志》于2017年11月9日发表国际早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）一项《内分泌疗法5年时停药患者乳腺癌的20年再发风险》（20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years）。第一作者为牛津大学纳菲尔德人口健康系潘洪潮（Hongchao Pan）教授。实际上，
《新英格兰医学杂志》于2017年11月9日发表国际早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）一项《内分泌疗法5年时停药患者乳腺癌的20年再发风险》（20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years）。第一作者为牛津大学纳菲尔德人口健康系潘洪潮（Hongchao Pan）教授。实际上，EBCTCG在2014年也采用meta分析了22个随机对照研究，共分析了8135女性乳腺癌患者，观察其10年和20年的死亡率的文章。
2017年11月9日，《新英格兰医学杂志》刊登了国际早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）的一项关于5年内分泌治疗患者停药后远处转移复发的绝对风险的研究[4]。这项研究分析了6万多名激素受体阳性的早期乳腺癌患者停药后的长期跟踪观察资料。研究显示，经过5年内分泌治疗，在停药后5到20年里，乳腺癌仍然持续稳定地复发转移。
原发肿瘤的大小和肿瘤淋巴结转移的数量，仍然是长期复发风险的显著决定因素。风险最高的是那些原发肿瘤大、并且扩散到4个以上淋巴结的患者。在随后的15年里，这些患者远处转移复发的风险高达40%。然而，即使那些肿瘤小、无淋巴结转移、分级低的患者，在5到20年里也有大约10%的远处转移复发的风险。
激素受体阳性的早期乳腺癌，术后5年的辅助内分泌治疗能大大降低复发的风险（治疗期间降低50%，治疗之后30%）[5]。超过5年的治疗，虽然能进一步降低复发的风险，但同时也增加了更多不良副作用[6]。
是否延长治疗，必须权衡延长治疗的利弊。因为在所有激素受体阳性的患者中，5年治疗所降低的复发风险的百分比都大致相同[5]，所以衡量延长治疗给患者带来的绝对好处，应考虑停药后患者后期复发转移的绝对风险。风险越高，延长治疗获益越大。因此，获取患者停药后远处转移复发的绝对风险数据就显得至关重要，这也是我们这项研究的重要意义所在。
我们研究的首要目标是鉴别那些5年后停止内分泌治疗后肿瘤不再复发的患者。这项研究告诉我们，即使是那些预后前景良好（肿瘤直径小、无淋巴结转移、分级低）的患者，在治疗停止后的15年里仍有10%的远处转移风险。它同时也告诉我们，即使不延长治疗，90%患者的肿瘤也不会复发。
激素受体阳性乳腺癌的复发风险长期存在早已是熟知的事实。而这项研究采用了高质量的临床试验数据，数据的样本大，随访时间长，因此更加可靠地量化了20年的复发转移风险。然而，随访时间长意味着研究中的大多数患者都在20多年前确诊。近年来，由于更早的诊断、更准确的肿瘤分期以及更好的治疗，不同肿瘤分期患者的预后都大有改善。同时，基因表达阵列也用于指导激素受体阳性患者的化疗。因此，现在确诊的患者，其未来的复发风险可能会低于研究中20年前的患者。
这项最新发表的研究，其数据源于EBCTCG数据库里88个临床试验的6万多位患者。这些患者的诊断时间，每个临床试验的病理及免疫组化检测精度，以及患者在试验中接受的治疗等都不尽相同，而这些差异都会显著干扰对患者复发风险的正确估计。为了排除这些干扰，这项研究使用Kaplan-Meier和Cox回归分析方法，根据患者参加的临床试验和试验中所接受的治疗，进行样本分层，评估肿瘤直径、区域淋巴结转移状态、肿瘤分级以及其它因素与患者停药后5到20年预后的关系。
目前我们尚不能区分哪些患者会复发，哪些不会。因此，我们需要继续晚期复发风险的研究工作。我们要继续原发肿瘤的生物学研究（比如多基因表达分析等），更好地预测不同基因表达的肿瘤的复发风险。我们要更好地了解癌细胞如何在处于长期休眠状态后，传播到身体的其它部位（比如研究循环肿瘤细胞或播散肿瘤细胞，循环无肿瘤DNA细胞或其它可能提供更好洞察力的因素等），鉴别具有复发潜力的休眠疾病，并设法阻止肿瘤的转移。我们还要进一步了解完成了10年和5年内分泌治疗的患者之间有哪些区别，有哪些副作用，以及这些副作用如何影响患者的生活质量。
我们还没有10年内分泌治疗对降低死亡率的长期效果的可靠试验证据。ATLAS 和aTTom试验的20年随访结果有望在2018年公布，届时对内分泌治疗超过5年的临床试验中的个体病例数据的荟萃分析也会随之进行。这些分析最终将调和不同试验所报道的任何明显矛盾的发现，尤其是那些5年芳香化酶抑制剂治疗之后再延长治疗的试验发现。
和西方国家一样，中国对激素受体阳性早期乳腺癌的标准治疗也包括5到10年的辅助内分泌治疗，绝经前的患者服用他莫昔芬，绝经后的患者服用芳香化酶抑制剂[7]。考虑延长治疗时，必须权衡延长治疗带给患者可能的好处与虽不常见但仍可能危及生命的副作用，如芳香酶抑制剂造成的骨折[8]，他莫昔芬导致的肺栓塞和子宫内膜癌[5]。这些副作用的风险会随着治疗时间的延长而增加。此外，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂可引起虽不致命但十分棘手的副作用，包括更年期症状，肌肉骨骼症状，性功能障碍和骨质疏松症[9]，这些都对生活质量有不利的影响。那些经历不良症状的患者可以尝试短时间停药或者转换药物。尝试药物转换比提前停止治疗更加安全[8]。可以采用一些措施来减轻患者因内分泌治疗引起的不良症状，从而帮助患者坚持治疗[9]。
总之，即使经过5年内分泌治疗，激素受体阳性的早期乳腺癌患者在初诊后仍然面临着至少持续20年的复发和死亡风险。这一发现提醒人们寻求新的方法来有效减少晚期复发风险。延长内分泌治疗的时间能降低复发风险，尤其对预期风险极高的患者会有更大的收益。即使是预后良好的患者也有值得警惕的远处转移复发的风险，这样的风险足以让患者考虑延长内分泌治疗。认识到乳腺癌长期风险的严重程度，可以帮助患者和医师们决定是否延长5年以上的治疗时间，以及如果发生不良症状，是否应该坚持治疗等。
[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015;136:E359-86.
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[3] Rosenberg PS, Barker KA, Anderson WF. Estrogen Receptor Status and the Future Burden of Invasive and In Situ Breast Cancers in the United States. J Natl Cancer Inst 2015;107. doi: 10.1093/jnci/djv159.
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[6] Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogenreceptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013;381:805-16.
[7] 中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组. 中国乳腺癌内分泌治疗专家共识 (2015 年版). 中国癌症杂志2015;25:755-60.
[8] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet 2015;386:1341-52.
[9] Hayes DF. Clinical practice. Follow-up of patients with early breast cancer. N Engl JMed 2007;356:2505-13.
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