早发性帕金森病临床变异性|疑难探究

论坛导读：帕金森病（Parkinson’s disease）是全球第二大神经退行性疾病，其主要病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失，从而导致运动症状的出现，如运动迟缓、静止性震颤等；而疾病中大脑其他区域的病变则导致了非运动症状，如嗅觉障碍、精神症状等。单基因突变可导致PD，其中早发性常染色体隐性遗传PD（AREO PD）是临床和遗传异质的——它最常由PRKN、PINK1和DJ-1基因突变引起，特别是在有阳性家族史或/血缘关系的患者中，具有缓慢疾病进展等特殊表型。

发病年龄小于50岁的帕金森病被称为早发型帕金森病（early-onset Parkinson’s disease，EOPD），发病年龄在21～50为青年型帕金森病（young-onset Parkinson’s disease，YOPD），21岁以前发病的被称为少年型帕金森病（juvenile parkinsonism，JP）。EOPD除有帕金森病的一般临床特点外,还有其自身特点,如症状晨轻暮重及睡眠后症状减轻、肌张力障碍、早期易出现严重的多巴诱导的运动障碍等。早发型PD常有家族聚集倾向，与parkin基因（也称为PARK2基因）突变密切相关。Parkin基因编码的蛋白作为一种E3泛素连接酶参与到泛素蛋白酶体路径中，催化对异常蛋白的泛素化标记，促进蛋白酶体对异常蛋白的降解。parkin基因的突变能够削弱连接酶的活性，从而导致parkin的底物蛋白在细胞内堆积，这些异常蛋白的堆积对神经元细胞，特别是多巴胺能细胞有明显的毒害作用。早发型帕金森病较少见，发病率占帕金森病人数的5％～10％，在欧美国家中约为5％，在日本约占10％。其与晚发型帕金森病相似，发病率随着年龄的增加而增加。具有明确的遗传易感性和家族聚集性，多数具有阳性家族史，提示遗传因素在其中起到重要作用。

目前已有20多个基因明确定位，包括常染色体显性和隐性遗传两种主要遗传方式。常染色体显性遗传基因常见的如SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35等。常染色体隐性遗传基因常见的如Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6等。易感基因：不直接致病，在正常人群中也可检出，但是其存在增加PD的发生风险，例如GBA、MAPT、SNCA 等。多个易感基因携带者发生PD的风险显著增高，提示多个微效基因的叠加效应。突变的谱和频率因人群而异，全球多样化的研究对于全面了解帕金森病的遗传结构至关重要。

一项亚洲早发型PD研究35名患者（21.7%）携带致病或可能致病的变异体，包括（按频率递减顺序）:GBA1、PRKN、PINK1、DJ-1、LRRK2和ATP13A2。在13例患者（8.1%）中发现了GBA1中的致病性/可能致病性变异，在PRKN和PINK1中也常见（分别为11/161 = 6.8%和6/161 = 3.7%）。在有家族史（48.5%）或诊断年龄≤40岁（34.8%）的人群中，总体检出率甚至更高。PRKN外显子7缺失和PINK1 p.Leu347Pro变异似乎在马来患者中很常见。在PD相关基因中发现了许多新的变异。

PLA2G6相关神经退行性病变（PLA2G6-associated neurodegeneration，PLAN）是由PLA2G6基因突变引起的一组罕见的常染色体隐性遗传的神经系统退行性病变。PLA2G6基因突变相关临床表型包括：肌张力障碍-帕金森综合征、常染色体隐性遗传早发型PD、早发型PD、散发性帕金森病。PLA2G6基因突变具有早发型PD的特征，以肌张力障碍为突出表现，一般可分为3种亚型：婴儿神经轴索营养不良型、非典型神经轴索营养不良型、常染色体隐性早发性帕金森病。早发型PD好发于成年早期，常伴有肌张力障碍、认知功能减退、精神行为异常、构音障碍和锥体束征等，头颅磁共振成像可见脑萎缩，铁沉积较为少见。该病的致病机制目前仍未明确。由于PLA2G6基因合并EOP临床异质性高，不同患者的临床表现及预后各不相同，因此早期诊断的难度较大。

SYNJ1在1994年被首次鉴定为在整个进化过程中高度保守的大脑特异性蛋白，它可能参与了突触囊泡内吞作用和再循环。SYNJ1的突变与两种不同的表型有关：EOPD和具有顽固性癫痫发作的严重神经变性障碍，即SYNJ1突变的患者显示出高度可变的表型。因此来自法国和美国的研究人员在460个索引案例中对基因测序结果进行了数据挖掘，以识别SYNJ1相关早发性PD的临床变异性。

研究人员鉴定出一例家族性病例和两例散发性病例：该家族性病例携带一例纯合子错义突变和SYNJ1突变，但是没有额外的家庭成员可以用来确定这两个突变的亲代阶段。Sanger测序对该病例的家系进行了种族隔离分析，结果如下图所示。另一方面对于上文描述的病例，在进行了基因和外显子分析后都没有发现PD相关基因的其他罕见的纯合子或双等位基因的有害变异。

由于SYNJ1突变在公共数据库中很少见或不存在，并且在物种间高度保守，所以研究人员认为这一出现的基因突变有可能是破坏性的。研究人员进一步确定了该突变位于功能结构域。

报告显示上述家族性病例是一名25岁的男子，在2岁时发烧后出现全身强直阵挛发作，使用丙戊酸钠和卡马西平治疗；患者精神运动发育正常，6岁开始上学；9岁时出现认知能力下降导致学业中断；20岁时患者出现构音障碍；21岁时出现左臂肌肉无力和远端更明显的肌张力障碍姿势，下肢运动逐渐减慢，限制了患者可以行走的距离；几个月后随即出现远端静止性震颤，随后延伸至对侧上肢；出现这些症状后，患者在服用低剂量左旋多巴后，运动症状部分改善；25岁时进行的临床检查显示，其伴有间歇性休息和双上肢姿势震颤、头部震颤和步态减慢等症状，同时流口水过多，但没有眼动运动一场或椎体体征，另外患者的认知障碍导致其无法进行认知，MRI显示正常，脑电图EEG显示5Hz/s慢活动，无癫痫异常。第一例散发性病例是35岁的塞内加尔男子，他在20岁时表现出锥体外动-僵硬综合征；在35岁进行的神经学检查中，观察到双侧静止性震颤。第二例散发性病例是一名61岁的法国女性，无帕金森病家族史；在其39岁时出现步态缓慢、下巴震颤，随后进展为面部和颈部肌张力障碍；43岁时被诊断出PD；一年后患者出现双侧、不对称、左旋多巴反应性锥体外系综合征以及中度运动障碍，但CT结果扫描正常；在确诊18年后，该患者在服药时出现严重构音障碍和轻度吞咽困难。

临床表现上，早发型PD运动症状与晚发型帕金森病基本相似，包括运动迟缓、震颤、肌强直。治疗后更容易出现左旋多巴诱导的运动并发症。在非运动症状方面，认知功能损害出现较晚，容易发生情绪障碍（如抑郁、焦虑、易激惹等）及行为障碍（如强迫性增加药量、冲动控制障碍、刻板行为等）。

除了帕金森病的上述基本特征之外，早发型PD患者常具有一些与特定基因相关的特征，例如，Parkin基因突变者疾病进展缓慢，常见肌张力障碍和对称性症状，睡眠获益明显；PINK1 常以肌张力障碍为首发症状；ATP13A2基因突变者容易伴发痉挛、核上性凝视麻痹、痴呆、面-咽喉-手指震颤、视幻觉和眼肌阵挛，快速进展到卧床；PLA2G6基因突变者常以非运动症状或认知功能减退为首发症状，逐渐出现帕金森综合征表现，可伴有肌张力障碍、共济失调、构音障碍及锥体束征，进展快，容易出现运动并发症。

综上所述，早发型PD的临床症状容易与其他多种综合征混淆，虽然比典型的迟发性帕金森病（PD）更罕见，并且经常与青少年型帕金森病重叠，但正确诊断早发型PD的具体病因对于为患者提供适当的咨询、家庭和工作规划以及选择最合适的对症或病因治疗至关重要。了解影响PD风险、发病和进展的遗传因素对于开发可能减缓或阻止疾病进展的治疗方法至关重要。迄今为止，许多基因和GWAS位点已被确定有助于PD的发展。我们需要继续寻找遗传风险因素，同时也需要做出一致、协调的努力，以了解这些发现在分子和生物学水平上的后果。对遗传和功能信息的了解将是确定病因相关疗法的关键。临床特征、放射学和实验室检查结果对指导鉴别诊断至关重要。因此依据临床症状表现的同时，需要结合基因检测进行诊断，有助于对患者进行早期干预治疗。目前帕金森病的治疗以药物为主，复方左旋多巴制剂是常用的药物之一，早期临床效果较好。

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