近期结肠癌亮点研究，你必须了解！
2017-02-25 MedSci MedSci原创
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40～50岁年龄组发病率最高，男女之比为2～3：1。发病率占胃肠道肿瘤的第3位。梅斯医学小编为您盘点近期结肠癌相关研究，与大家分享。【1】新化合物有望同时治疗2型糖尿病和结肠癌 巴斯大学的科学家已经创造出有朝一日能够治疗癌症和糖尿病的新型药物分子。该化合物能够增加脂肪细胞摄入葡萄糖，并有助于糖尿病患者控制病情
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40～50岁年龄组发病率最高，男女之比为2～3：1。发病率占胃肠道肿瘤的第3位。梅斯医学小编为您盘点近期结肠癌相关研究，与大家分享。
【1】新化合物有望同时治疗2型糖尿病和结肠癌
巴斯大学的科学家已经创造出有朝一日能够治疗癌症和糖尿病的新型药物分子。
该化合物能够增加脂肪细胞摄入葡萄糖，并有助于糖尿病患者控制病情。该物质还能够减少结肠癌细胞的生长，这在某种程度上揭示了糖尿病和癌症直接的某些联系。
巴斯大学癌症研究所与奥卢大学的研究者合作定制了两种特定性抑制端锚聚合酶的分子。这种酶参与Wnt/β信号通路的重要过程。
在一些癌症，特别是结肠癌，以及一些炎症性疾病包括慢性阻塞性肺疾病以及特发性肺纤维化中都观察到高水平Wnt/β信号的激活过程。在基础实验中，科研人员定制的该酶抑制剂能够显着降低Wnt/β信号的活化程度，并减慢结肠癌细胞的增殖。
他们的另一个重要的研究结果表明，该酶的强效和选择性抑制剂可增加脂肪细胞的糖摄取，用于2型糖尿病患者控制病情，并可能减少1型糖尿病患者胰岛素的用量。
之前有研究揭示糖尿病与结肠癌直接存在联系，此次发现的化合物通过同一个靶点对两种疾病均起到抑制作用。研究者表示下一个阶段将进一步优化该化合物分子，并利用特定癌症模型等来评估其药效。
脑转移瘤的发病率已超过中枢神经系统原发肿瘤，严重影响着癌症患者的生存质量和预后。从其来源看，肺和乳腺是主要原发部位，而结直肠癌占比较低，约为1%~4%。
结直肠癌脉络膜和皮肤转移更是罕见。眼球葡萄膜由脉络膜、睫状体和虹膜组成。有报道显示消化道肿瘤的葡萄膜转移率仅为4%，而950例葡萄膜转移瘤的分析发现，睫状体转移只占2%（n=22），虹膜转移占9%（n=90），最多的是脉络膜转移（88%,n=838）。结直肠癌皮肤转移也很少见，发生率约在2.3%~6%。
近期World J Gastroenterol杂志发表了一个韩国“特殊”的结肠癌转移病例，报道了卡培他滨治疗结肠癌脉络膜转移和皮肤转移。
来自俄勒冈卫生科学大学的研究人员发现阿司匹林居然可以抑制某些结肠癌和前列腺癌转移，相关研究成果最近发表在《美国生理学杂志——细胞生理学》上。
血小板是一种参与凝血的血细胞，它们也可以通过释放生长因子和增强肿瘤蛋白表达而促进肿瘤细胞生长。作为一种抗血小板药物，研究人员早已发现低剂量的阿司匹林可以降低某些肿瘤的生长，但是其中的机理并不清楚。这项最新的研究就是为了确定阿司匹林抑制血小板激活对结肠癌、前列腺癌细胞生长产生抑制作用的机理。
该研究团队将激活的血小板与三种不同的癌细胞一起培养：转移性结肠癌细胞、非转移性结肠癌细胞及非转移性前列腺癌细胞。
把阿司匹林加入混合细胞培养基中，他们发现血小板无法再刺激前列腺癌细胞和非转移性结肠癌细胞生长，但是转移性结肠癌细胞可以继续分裂生长。
在前列腺癌细胞中，低剂量的阿司匹林可以抑制血小板释放生长因子，从而抑制肿瘤蛋白的信号通路，由于这些肿瘤蛋白可以促进肿瘤生存及转移，因而可以抑制肿瘤转移。研究人员也解释道，只有高于口服剂量的阿司匹林才可以有效抑制转移性结肠癌细胞的生长。
研究人员说道：“这些发现阐明了血小板、阿司匹林及肿瘤细胞间的相互作用机制，也许在未来可以用于治疗非转移性肿瘤。我们的研究表明不同剂量的阿司匹林在不同类型肿瘤中的作用机制具有很大的区别和特点，采用阿司匹林抑制肿瘤蛋白c-MYC表达可能是治疗非转移性肿瘤的一个选择。”
在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院、田纳西大学健康科学中心和德国基尔大学的研究人员发现一种被称作NLRC3的蛋白在抑制结肠细胞发生癌变中发挥着至关重要的作用。相关研究结果发表于2016年12月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“NLRC3 is an inhibitory sensor of PI3K–mTOR pathways in cancer”。
研究人员发现剔除这种保护性的NLRC3蛋白会加剧结肠癌发展。他们也鉴定出NLRC3肿瘤抑制途径中的关键性分子组分，从而为开发恢复这种保护性机制的新药来治疗结肠癌提供靶标。NLRC3是一个庞大的调节免疫功能和其他细胞功能的NLR“传感（sensor）”蛋白家族的成员。然而，在此之前，NLRC3在抵抗癌症发展中发挥的作用是未知的。
利用一种诱导的结肠癌模型，Kanneganti和她的同事们发现已患上结肠癌的小鼠显著下调NLRC3表达，正如结肠癌病人中的一样。他们也发现缺乏NLRC3的小鼠更容易患上结肠癌。更重要的是，有倾向患上结肠息肉的小鼠品种当缺乏NLRC3时，表现出更大的肿瘤产生。
在利用小鼠开展的其他研究中，研究人员已确定NLRC3主要作用于结肠上皮细胞中，这就表明这种蛋白在保护肠道免受感染导致的炎症和结肠瘤发展中发挥着直接的作用。在利用人结肠细胞开展的研究中，他们发现过度表达NLRC3基因极大地降低细胞增殖。
Kanneganti说，“所有的这些理解NLRC3的互补方法允许我们真正地确定NLRC3在抵抗异常的结肠细胞生长中发挥着重要的作用，而且当它不存在时，肿瘤将会产生。这提示着如果我们在临床上以某种方法诱导NLRC3表达，那么它将阻断导致肿瘤产生的信号转导途径。”
乳化剂（Emulsifiers），被添加到大多数加工食品中，以帮助优化食物质地和延长保质期。然而，根据一项最新研究显示，乳化剂可以改变肠道菌群，从而促进肠道炎症和大肠癌的发展。
相关研究结果发表在Cancer Research杂志上，表明在小鼠中，经常食用膳食乳化剂，可加剧肿瘤的发展。这项研究是由乔治亚州立大学生物医学科学研究所的研究人员Emilie Viennois、Didier Merlin、Andrew T. Gewirtz和Benoit Chassaing带领完成的。
这项研究表明，乳化剂诱导的微生物组改变，对于驱动肠上皮细胞中动态平衡的变化，是至关重要和充足的，这被认为控制着肿瘤的发展。在没有微生物组的小鼠（无菌小鼠）中，食用乳化剂的作用被消除了，将来自乳化剂处理小鼠的微生物组，移植到无菌小鼠肠道内，足以转移肠上皮细胞内稳态的变化，从而表明微生物组在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。
总的来说，这些研究结果支持这一概念：搅动宿主与微生物组之间的相互作用，引起轻度肠道炎症，可能会促进结肠癌的发生。该研究小组目前正在调查哪些微生物组成员触发了这种不利影响，以及改变了的微生物所诱导的促癌机制。
除了食品添加剂之外，研究人员还发现很多日用品所含成分也致癌。三氯生（Triclosan）是肥皂、洗发水、沐浴露、牙膏等许多日化产品常用的抗菌成分，用途非常广泛。加州大学医学院的研究团队发现，长期接触这种化合物可能会导致严重的后果，这项研究发表在2014年十一月十七日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。研究显示，三氯生会在实验室小鼠中引发肝纤维化和癌症，而且这个效果所涉及的分子机制与人类有关。
尽管肥胖与某些类型的胃肠道恶性肿瘤风险增加相关，但减肥可能并不能预防结肠癌和肝癌。来自南卡罗莱纳大学的研究人员在小鼠研究中发现，小鼠减肥后结肠肿瘤的发病率保持不变。该研究发表于《美国胃肠及肝脏生理》杂志。
研究人员将肥胖小鼠(“肥胖”)和减肥的肥胖小鼠(“苗条”)与对照组小鼠进行比较。 所有的小鼠均喂食高脂肪饮食。肥胖组和苗条组小鼠均暴露于致癌物质，以观察减肥是否对预防小鼠癌症的发生具有保护作用。
研究结果显示，减肥并没有保护苗条组小鼠的结肠健康。 肥胖组和苗条组小鼠的“息肉数目 (腺瘤)、息肉大小、或不典型增生分级没有明显差异。
此外，研究人员发现，两组暴露于致癌物质的小鼠中癌细胞生长和肝脏炎症标记物增加。苗条组小鼠体内大量的T细胞被激活，这可能与修复肝脏的炎症损害有关。 这些发现表明，即便苗条的小鼠已经改善了血糖和瘦素水平，但减掉多余的脂肪并没有预防小鼠的结肠癌和肝脏不典型增生病变风险。
研究小组称，还需要进一步的研究以评估减肥对人类结肠癌和肝癌的影响。研究结果表明, 通过饮食控制有目的的减肥对结肠肿瘤的发生不产生任何有益的影响，事实上可能会加重肝脏修复的负担。
由于不同部位的原发肿瘤具有不同的生物学特征，科学家逐渐意识到原发肿瘤的部位是重要的预后因素。然而，目前结肠癌（CC）起源的部位仍然不能作为辅助治疗或姑息化疗的预后参数。2016年10月27日，JAMA Oncol发表了一篇系统性回顾研究，旨在测定结肠癌患者的左半原发肿瘤与右半原发肿瘤的预后作用。
研究人员根据固定或随机效应模型合并了左半结肠癌及右半结肠癌患者总生存的风险比数据。还进行了亚组分析和多变量随机效应模型回归分析，并校正了疾病分期、样本大小、种族、研究发表的年份、类型和质量，及辅助化疗。
研究人员对66个研究进行了分析。共涉及1,437, 846位患者，中位随访时间为65个月。研究结果显示，在这项分析中，合并所有95%置信区间的风险比可以得到原发性肿瘤位置的预后信息（左半结肠癌与右半相比），无论其它一般临床病理共变量情况如何。
左侧原发肿瘤与显著下降的死亡风险相关（HR, 0.82; 95% CI, 0.79-0.84; P < .001），无论疾病分期、种族、辅助化疗、研究年份、参与者数量及纳入研究的质量如何。
基于这些结果，结肠癌部位应当作为处于所有分期的疾病的预后因素。在决定转移性疾病的治疗强度时，应当将其作为考虑因素。未来应当将结肠癌部位作为辅助治疗研究的分层因素。
根据一项观察性队列研究的数据，对于转移性结直肠癌患者，原发性肿瘤切除术与全身化疗相比，并不能改善患者的生存率。
德克萨斯大学健康科学中心的外科医生Zeinab Alawadi说：根治性切除原发肿瘤是否能提高转移性结直肠癌患者的生存率，仍没有答案；虽然回顾性分析存在潜在的偏差，但依旧是十分重要的证据。
研究人员使用国家癌症数据库，纳入了2003-2005年间，15154名诊断为IV期结肠腺癌患者。
57%(n = 8,641)的患者接受了原发肿瘤切除术，大多数患者在诊断后30天内进行手术(n = 4,115; 82.3%)。接近25%的患者没有接受全身化疗。
研究排除了非选择性肿瘤切除术或转移肿瘤切除术的患者。
Cox回归分析显示，原发肿瘤切除术与死亡率的显著下降有关(HR = 0.45; 95% CI, 0.44-0.47)；但是工具变量分析显示，原发肿瘤切除术对患者的生存率没有益处（HR 0.97; 95% CI, 0.87-0.96）。校正治疗偏倚后的Cox回归分析显示，原发肿瘤切除术对死亡率的益处变小了（HR = 0.6; 95% CI, 0.55-0.64）；工具变量分析仍显示出，原发肿瘤切除术对患者的生存率没有益处（相对死亡率 0.97; 95% CI, 0.87-1.06）。
结果表明，对于IV期结肠腺癌和不可切除的转移性疾病患者，原发性肿瘤切除术不能改善患者的生存率。
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