田志刚院士：我眼中的NK细胞

细胞药物开发的复杂水平

作为一种价值的免疫细胞，NK细胞也逐渐受到关注，在国际上有众多的临床研究进展。NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用。目前，基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。今天一起看看，田志刚院士眼中的NK细胞。

自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞 )在免疫学的前沿进展中，甚至在生命科学领域和医学实践当中都具有重要作用。

在过去的几十年中，免疫学取得了重要的进展。其中免疫治疗，特别是以PD-1/PD-L1和CAR-T细胞为代表的新型免疫疗法，为很多没有希望的癌症患者带来了希望。

免疫治疗是一种突破性的疗法，在业界引起很大反响。 但并不是所有癌症患者对免疫治疗都有很好的反馈。我们可否寻找疗效更佳的治疗方法，能够治愈更多患者。

NK细胞疗法就是研究中的热门课题。

在NK细胞研究领域，田志刚院士有巨大贡献。田院士早年在白求恩医科大学获得博士学位之后，到山东医科院工作，并担任基础研究所所长、山东肿瘤生物治疗研究中心主任，1993年去美国做访问学者，之后很早回国，一直在国内从事免疫学研究。

田志刚院士在NK细胞研究领域，做出了一系列在国际上具有重要影响力，能够代表中国水平的成果。那么：

• 田院士能够克服重重困难取得国际一流的研究成果，背后有着怎样的故事呢？

• 田院士研究的领域对于生命科学和医学的意义，以及未来的前景是什么呢？

• 田院士现在的研究可能会遇到的一些重要的挑战，以及他的思考是什么呢？

本系列文章将围绕这些问题，向大家介绍他眼中的NK细胞。

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NK细胞究竟是什么

田院士选择《我眼中的NK细胞》题目的原因是：想表达认识的NK细胞或希望将来的NK细胞是什么样子。

那么在众多研究方向中，为什么田院士会对NK细胞感兴趣呢？

田院士是研究生物的学者，他说细胞是所有生物最基本的单元。不论是一棵大树，还是一头大象，或者是一只小蚂蚁，它们都由细胞组成。

细胞的分类是多样的，其中包括专门抗病的细胞，即免疫系统的细胞，NK细胞就是免疫系统当中一个重要的细胞，它是肿瘤和病毒的天生杀手。英文名称：Natural killer cell，简称NK cell。在中国大部分人叫NK细胞，也有人叫自然杀伤细胞。图1. NK细胞：肿瘤和病毒的“天生杀手”

癌细胞被NK细胞揪住不放，是NK细胞把癌细胞消灭掉的场景，这是它的天然功能。NK细胞就是以其功能进行命名的。从名称可以看出 NK 细胞是天然的杀手，或者说天生的杀手，是非常重要的免疫细胞。

下面简单介绍一下NK细胞和T细胞的主要特点及区别：

▉ NK细胞、T细胞、B细胞并称三大淋巴细胞

在狭义的免疫学概念中，免疫系统就是研究淋巴细胞的。淋巴细胞的发现，诞生了真正的现代免疫学，粗略地讲淋巴细胞就是NK细胞、T细胞及B细胞这三大类。

举个例子：通常大家在医院里面化验血，那里面就会告诉你B细胞高了，T细胞高了或者NK细胞高了，田志刚院士研究的就是这一类细胞。

▉ NK细胞和T细胞均可消灭癌症和病毒

他们会杀死癌细胞以及感染病毒的细胞。

▉ NK细胞是“天生杀手”，T细胞是“后练杀手”

NK细胞刚出生就具有天生杀伤能力。而天生就具有的能力往往是最基础、最重要的。T细胞是后期才练训练出来的杀手，对动物来说，越高等的动物他们的T细胞分化得越细。

▉ NK细胞发现较晚，但是发展快、潜力巨大

NK细胞发现比较晚，科学家了解相比T细胞少，但是发展速度快，潜力大。

图2. 病毒感染后三大淋巴细胞应答时序

从图2可看出，面对进入的病原体，这三大类细胞的应答速度是不一样的。NK细胞是第一道防线，其他免疫细胞是后续防线。

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NK细胞是如何被发现的

作为人体抗击癌症的第一道防线，NK细胞是如何被发现的呢？学界现在普遍认为，欧美的免疫学家在1975年分别独立发现了NK细胞，T细胞和B细胞的发现比NK细胞早20年，分别在1955年和1956年。

NK细胞的发现离不开两位伟大的学者。一位是美国国立卫生研究院国立癌症研究所的 Herberman 教授。另一位是瑞典的 Kiessling 教授，他们在同一年同时发表论文，发现了NK细胞（尽管当时命名不完全一样，以后都统一命名为NK细胞）。

但是历史上还是存在一些悬而未解的谜题。比如还有一位伟大的学者，加拿大的 Greenberg 曾写过一篇短文，出具证据显示在1973年他就发现了NK细胞，非常可惜的是，这位科学家已经逝世了。

2001年，在Nature 期刊子刊Cell Death and Differentiation 中，一篇纪念 Greenberg 的文章中提到他是NK细胞的一个发现者，究竟这如何甄别NK细胞的真实发现年份，相信学界未来会给出定论。

为什么大家现在对NK细胞的发现先后顺序有极大的兴趣呢？因为很多学者预言NK细胞的发现者一定会获得诺贝尔奖，因此NK细胞的实际发现年份是一个关键时间节点。

NK细胞从被发现开始就引起国际高度关注，1982年第一次NK细胞国际研讨会在美国佛罗里达以圆桌会议的形式召开，没有主题演讲，所有学者互相交流心得。直至今日，这仍是每隔一年半就定期举办的国际研讨会。

 图为田院士受邀参加往届“NK细胞研讨会”

2022年5月14号~17号，田院士受邀线上参加“NK细胞研讨会”年会。年会里有一个主题叫“NK细胞的50年”，如果以此年数来计算，NK细胞的发现时间就是1973年，而不是官方公认的1975年。

NK细胞被发现之后，当年只有七篇文章发表，之后每一年发表论文的数量逐渐的上升，但是和T细胞相比这还是一个比较小众的群体，毕竟它比T细胞晚发现了20年。

图3. NK细胞和T细胞论文发表数量对比

图3列出了论文发表数量变化及对比，T细胞的论文发表数量在2021年仍然是NK细胞论文数的23倍之多。

全球的研究领域当中，NK细胞仍然是小众群体。但是在近3-5年，NK细胞的临床应用引起国际高度关注。

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NK细胞的“3D”

图4. Develop<发育>、Differentiation<分化>、Distribution<分布>

图4表现的是：在骨髓中，NK细胞如何从一个前体细胞逐渐成熟、发育并分化成了NK细胞。

从图4中可看出：NK细胞发育分化主要在骨髓里形成，但也有一些早期的前体细胞会到胸腺区、淋巴结或脾脏，甚至还可能到肝脏。

NK细胞发育分化会到肝脏这一研究重点，田院士团队的实验室在国际上是最有发言权的，他们证明了NK细胞在其中的来龙去脉，教科书中也将此部分知识作为重要章节进行叙述。NK细胞在体内是从小到达逐渐发育成熟的，它在机体各个脏器里面都有分布。

到了各个脏器以后NK细胞是如何发挥功能的呢？NK细胞要与每个接触到的器官和组织相互作用，才能发挥它的杀伤能力。比如在肿瘤状态之下或怀孕的母胎中是什么状态，可能都是不同的。此外，NK细胞的分布是很广泛的，和全身所有的疾病都有着密切联系。

针对这些问题的研究会带来很多新的免疫学诊断和免疫学治疗方法的产生。

IL-15存在于各个脏器，对NK细胞的发育分化至关重要。

从免疫学治疗的角度来看，如果我们想把NK细胞在体外规模化扩增变成产品用来做细胞治疗，就必须了解NK细胞的发育分化的过程和它在体内各个组织微环境当中分布的特点。只有这样，才能发挥最强功能。

现在细胞治疗已经在全球成为整个医药的第三纪元，这个最新纪元的发展引起全世界的巨大关注，也引发了巨资布局，NK细胞是这个最新纪元中的一个重要分支。

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NK细胞的“2R”

图5. 2R：Recepter<受体>、Recognition<识别>

NK细胞能够追着肿瘤细胞要杀死它，说明它能识别肿瘤，它知道肿瘤不是正常组织。

但是NK细胞是怎么识别肿瘤细胞的，用什么来识别？

用受体进行识别：受体要识别对面分子上的配体，如果受配体成功相互识别，NK细胞就会把它攻击掉。NK细胞一旦识别失败，将不会行使杀伤功能，否则正常组织也会被攻击，就等于它会攻击整个个体，最后将导致它失去自己的生存空间。

瑞典著名医学院教授 Klas Karre 在受配体识别的研究中做出了巨大贡献，卡尔教授在读博士期间就提出了NK细胞识别理论。这个理论很有意思，叫做missing-self。

这种识别的方式就是，NK细胞一般不对正常组织发起攻击。正常组织和NK细胞之间有受体相互识别，只要识别成功，正常组织就处于安全状态，不会被攻击。当正常的受体被丢掉以后，就丢掉了重要的标识。

举个例子：你戴着校徽进校园，保安认识你的校徽就会让你进入校园，但是如果校徽丢掉了，保安会认为你不是我们学校的人，不会让你进入校园。

NK细胞攻击肿瘤细胞：所有正常组织都有正常的标签，告知NK细胞：“我是正常的，你不要来攻击我哦！”。但是，如果这个细胞的标签丢掉了，在NK细胞眼里，就成为了一个不正常的细胞，就会发起攻击。

在NK细胞发现后大约8～9年，卡尔教授提出这个理论，对NK细胞为什么会只杀伤肿瘤细胞或者感染病毒的细胞这个现象作出了合理的解释。

研究人员发现不管是小鼠还是人，NK细胞的受体都聚集在我们遗传负载的一个载体上，即染色体上的一个特定区间，它是不变的。这就是为什么NK细胞从刚出生，就具有杀伤能力。

人类能够长期遗传这个能力，是因为如果丢失NK细胞这个功能，这个人就无法存活。这是一个很重要的基因区，研究人员把这样的基因复合体叫做NKC，就是NKcomplex。

图6.NK细胞受体

NKC编码了一系列重要的蛋白质，如图6所示（左边是人类，右边是小鼠），指的就是在细胞膜表面形成的相互识别。

那么NK细胞具体通过什么去识别呢？

• 活化性受体。即一旦成功识别就把NK细胞活化了。

• 抑制性受体。抑制性受体一旦丢失，NK细胞就会发动攻击。

这二者加起来最终决定了NK细胞是否攻击。如图6所示，图中像拉链的部分看起很复杂。这个“拉链”复杂的原因就是它把人体内所有的受体和配体的关系，综合性的放在了同一张图中。这里不代表某个特定的脏器、癌症、 或疾病发生的某个阶段。

在一个特定环境下或者特定疾病中，治疗的过程中，哪一段存在或者哪几对存在是科研人员需要寻找的关键点，最终要操控这一对（段）分子来决定NK细胞是否将靶细胞消灭掉。

  图7. NK细胞受体有可能作为免疫治疗的新靶点

图中看出，癌细胞会通过和NK细胞的活化受体结合使NK细胞活化，NK细胞活化了之后就可以杀死癌细胞。

但是癌细胞是很聪明的，它同样会与NK细胞的抑制性受体结合来抑制NK细胞的活化，所以科研人员就要研究出对应的抗体，来阻断癌细胞与NK细胞的抑制性受体结合。

NK细胞的“2R”是非常重要的，受体和识别研究得越清楚、水平越高，未来所提供新的治疗方案的可能性就越大，了解这里的基本背景是至关重要的。

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结束语

NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。

NK细胞未来的研究可能会遇到哪些挑战呢？

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