EHA 专访｜Olina Lind研究员：阿卡替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的免疫效应深度解析

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性肿瘤。CLL虽发展缓慢，但难以治愈。部分患者可向幼淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急淋等其他恶性淋巴增殖性疾病转化。随着人们对CLL机制的深入理解及靶向治疗技术的快速发展，CLL的治疗策略已从传统的化疗转向更为精准、低毒性的靶向疗法，显著提高了患者生存质量。

CLL的治疗正处在前所未有的革新时期，BTK抑制剂等靶向治疗的引入极大丰富了治疗手段，提高了治疗效果。布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出极大的优势，BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。

例如，伊布替尼作为首个上市的BTK抑制剂，是该类药物的先驱，极大推动了CLL治疗的进步。然而，随着临床应用的深入，其“脱靶”问题逐渐显现，比如对除了目标BTK以外的蛋白如白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶（ITK）的抑制，可能导致不必要的副作用。此背景下，第二代共价BTK抑制剂如Acalabrutinib(阿卡替尼）应运而生，旨在提供更为精准的治疗选择。在临床实验中有着比伊布替尼更高的安全性、耐受性及更稳定的靶点抑制。然而目前阿卡替尼对免疫细胞的长期影响还尚未明确。

在2024欧洲血液学会（EHA）年会上，来自卡罗林医学院的研究团队就基于阿卡替尼疗法对免疫细胞的长期影响分享了最新的研究成果。梅斯医学紧跟学术前沿，特邀该临床研究的第一作者Olina Lind研究员深度解析阿卡替尼的研究数据以及CLL诊疗难点。

梅斯医学: 请您介绍一下您这次的研究成果？

Olina Lind: 在这项为期12个月的临床追踪研究中，我们观察到了CLL患者在接受治疗后的免疫细胞动态变化。从治疗启动后的第8周起，CLL细胞数量开始显著减少。与此同时，CD4+T细胞、 CD8+T细胞、调节T细胞 (Treg) 以及耗竭T细胞表型也明显减少。Th1细胞在治疗12周后显著减少，而Th2细胞数量稳定，未见明显变化；Th17细胞则自第16周起开始减少，这反映了治疗对不同免疫应答偏向的影响。

CD8+效应记忆T细胞（Tem）和中央记忆T细胞（Tcm）分别在治疗第8周和第12周开始减少，表明治疗对记忆免疫反应有所调控。而CD8+初始T细胞（Tn）数量下降始于第16周，表明长期治疗对免疫细胞新生也有一定影响。相比之下，重新表达CD45RA的终末分化效应记忆细胞（TEMRA）数量无显著变化，提示这部分细胞可能相对稳定。鉴于阿卡替尼并不抑制ITK，上述免疫细胞变化更可能与肿瘤负荷的减少以及BTK抑制直接相关的免疫调节作用有关。这些发现不仅加深了我们对阿卡替尼治疗机制的理解，也为未来CLL治疗策略的优化和免疫反应调节提供了宝贵线索。

梅斯医学: 您认为治疗CLL目前最大的难点是什么？未来应该重点从哪方面去努力？

Olina Lind: CLL是一种通常进展缓慢的疾病，许多患者在确诊时甚至还未出现明显症状。尽管大多数患者在初治后的五年内可实现疾病缓解，彻底治愈CLL仍面临挑战，通常需要借助异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）这一治疗手段。然而，allo-HSCT的适用性和可行性限制，加之CLL易于复发，要求患者经历多次治疗周期，这构成了当前治疗路径上的重大障碍。

未来治疗策略的探索应着眼于如何优化患者预后，提高治疗成功率。一种潜在途径是在采用CAR-T疗法前，先用BTK抑制剂对患者的免疫系统进行调理和优化。BTK抑制剂不仅能直接作用于B细胞恶性肿瘤，还可能通过调节免疫微环境，为后续的免疫疗法如CAR-T创造更有利条件，理论上可增强治疗反应，提高疗效。当然，这一设想的实践需要更多科学研究的支撑，包括临床试验数据来验证BTK抑制剂预处理策略的安全性、有效性和最佳启动时机。