关于抗生素耐药，界哥跟踪报道过不少，包括强者抗生素多粘菌素出现高传播力耐药菌，国内儿科患者耐药惨状，全国耐药监测结果等等。近日，欧洲媒体又刊文称，“抗生素耐药末日已降临！”“黑暗时代正式开启！”“欧美每年有5万人死于抗生素耐药！”……感觉好惊悚有木有！！
更惨的是，抗生素新药的研发在近20年非常缓慢，几乎没有新作品问世……情不自禁想给人类点个蜡呢……
但是，这并不代表为了人类健康而奋斗多年的医药界就放弃了抗争，实际上，新药研发的胶着局面让他们想出了新的抗耐药角度——改老药！也许你要说，老药一直在改，这有啥稀奇。这一回，他们连“改”的方式，都改了。
5月19日，Nature在线版头版头条介绍了这一突破性壮举：
Nature头条标题：从头再来的抗生素
哪种老药开新花了？
既然是修改“老药”，那这药有多老呢？就是有64年历史的大环内酯类抗生素，其中的经典款现在已经如青霉素一样人尽皆知——红霉素。
这支挑战过去、在黑暗中寻找光明的团队主要来自哈佛，他们一开始的目标就是寻找解决抗生素耐药的方案，而上世纪40年代到60年代是抗生素研发的黄金年代，因此，他们把目光投向了爷爷辈的发明。其实吧，在已有药物中寻找翻新机会的研究者很多，但是为什么他们上了头条？因为连这种“翻新”本身，他们都完全做得不一样。
过去研究抗生素新招的团队，大多在药物本身上进行修改，寻求新的功能。红霉素本身就是个被修改的典范：被一改再改，耐药就改，改了再耐，再耐再改……千锤百炼嘛！直到最后，所有的可改选项都用完了，路……似乎走到了尽头。
这一群哈佛人早就看到了这个状况，所以他们决定不在已有成药上做文章，为了能够获得新的修改机会，他们干了一件很逆天的事——把红霉素还原到分子结构，然后把分子一个个重新组装起来，从最最本质的结构上去一点点还原药物的生成过程，以图从制成机制上寻找新的机会。为此，他们甚至制造出了全新的化学反应来重组药物的分子！
就这样，反反复复的，从2005年开始，他们花了10年时间，把红霉素从分子等级不断重组，每一次重组，都尝试新的结构方案，最后，十年磨一剑——做出了300多个修改版本！
修改以后效果咋样？
为了测试修改的有效性，这群狂人把这305个修改后的红霉素拉去进行了一次常见菌群抗生素大比拼，结果竟然好得出奇，作为现在耐药严重的广谱抗生素——绝大多数被修改后的红霉素面对常见耐药菌都出现了抗菌效果，高达83%的修改后样品对肺炎链球菌这个大环内酯大耐药菌有效！不仅如此，有一些修改版红霉素竟然对大多数抗生素都无能为力的多重耐药菌产生了药效！
管中窥豹，可见一斑。上图是部分修改后的红霉素（数字代码标示）和已有大环内酯类药物（从左到右：红霉素类、阿奇霉素类、泰利霉素类、索利霉素类）抗菌能力的对比。图中色块和数字代表的是最低抑菌浓度(MIC)，颜色越绿，MIC越低，说明抗菌效果越好，颜色越红则越差。用于测试的菌种包括9种革兰阳性菌和5种革兰阴性菌。
从图中可以看出，相对于常用的大环内酯类药物红霉素类和阿奇霉素类，修改后的各版本红霉素总体表现比已有药物好不少（绿得多）。尤其是在耐药严重的肺炎链球菌和MRSA领域，抗菌能力简直把已有版本甩开好几条街，好几个版本甚至争气的从深红奔向了深绿。纵向来看，甚至有个别版本能够通吃被测菌种。
这个团队公布了全部305个修改版的红霉素结构和抗菌情况，感兴趣的同志们可以从参考文献第一条中获得全部详细数据。
喜大普奔，胜利有望？
就这样，一个苦逼的、被耐药逼到无处可改、几乎走到了作为抗生素的职业生涯尽头的高龄老药，竟然在这种崭新的修改方式中重生了，爆发出新的威力。难怪已经有美国学者忍不住喜大普奔，表示这完全就是再生出了一种新药！对目前的耐药困境来说，这一成果瞬间打开了抗生素开发的新大门。另一个利好是：修改老药往往比研发新药能更快获批上市。
这群打开新大门的哈佛研究者则表示，后续他们会把修改后的红霉素再进行一些化学修饰，让它们有更强劲的抗菌能力和更高的安全性，进一步试验会快速展开。同时，从药物生产的角度，项目领导者明确表示，因为制备方法非常明确，一旦有某个版本最终获批，对制造商来说，有望以低廉的成本大规模生产。目前，他已经专门为此注册了一家公司，以期将这项成果商业化。
参考文献
Nature533,338–345(19 May 2016)doi:10.1038/nature17967
Naturedoi:10.1038/nature.2016.19946
http://www.theguardian.com/society/2016/may/19/englands-chief-medical-officer-warns-of-antibiotic-apocalypse
DOI:10.1126/science.aag0005
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值得学习
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的确这样
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很好，多学学
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