晚期胰腺癌一线治疗进展

马冬副教授  广东省人民医院肿瘤中心消化肿瘤科主任，副主任医师。兼任CSCO胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员、广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员等，致力于消化系统恶性肿瘤多学科综合治疗的基础研究和临床研究。

　　目前，胰腺癌仍是难治性肿瘤之一，系统治疗的疗效并不令人满意。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，有关晚期胰腺癌一线治疗的研究亮点主要是6 项随机对照临床研究，这些研究均是围绕在吉西他滨基础上联合细胞毒性药物或靶向药物的方案开展的。

　　虽然我国胰腺癌发病率在恶性肿瘤中居第8位，但死亡率却居第5位。由于胰腺癌早期诊断困难，70%以上的患者诊断时已失去手术切除的机会，因此，系统治疗成为晚期胰腺癌的主要治疗手段，但遗憾的是，系统治疗的疗效并不令人满意，胰腺癌仍是难治性肿瘤之一。

　　吉西他滨已成为晚期胰腺癌患者标准的一线治疗药物，但吉西他滨单药治疗的疗效并不理想，有效率（RR）为5%~15%，患者中位生存期为5~7 个月。以吉西他滨为基础的多药联合方案有可能提高疗效，但迄今为止，包括铂类、氟尿嘧啶类、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、紫杉类等在内的众多细胞毒性药物与吉西他滨联用后的Ⅲ期临床研究均告失败。对吉西他滨联合靶向药物的探索也多数止步于Ⅱ期临床研究，在为数不多的能够进入Ⅲ期临床研究的靶向药物中，仅厄洛替尼联合吉西他滨可使患者中位生存期延长0.42个月。

　　在2010 年ASCO 年会上一项报告显示，不含吉西他滨的FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）方案较吉西他滨显著改善了晚期胰腺癌患者生存（P＜0.001）。该研究为我们提供了新的思路，摒弃以吉西他滨为基础的治疗方案也许是晚期胰腺癌治疗新的突破点。

　　在今年的ASCO年会上，有关晚期胰腺癌一线治疗的研究亮点主要是6项随机对照临床研究，但这些研究的方案依然是吉西他滨基础上联合细胞毒药物或靶向药物的方案，下面将这6项研究介绍如下。

　　GEST研究

　　GEST 研究是其中最重要的Ⅲ期临床研究，该研究包括两方面的内容：①替吉奥与吉西他滨单药治疗的非劣效性比较；②吉西他滨联合S-1与吉西他滨单药的优效性比较。

　　该研究纳入834例局部晚期或转移性胰腺癌患者，将其随机分为吉西他滨对照组、替吉奥组和吉西他滨联合替吉奥组，主要观察终点为总生存（OS）。3组中位无进展生存（PFS）期分别为4.1个月、3.8个月和5.7个月（与对照组相比，P值分别为0.02和＜0.001）；RR 分别为 13.3%、21%和29.3%（与对照组相比，P 值分别为（P=0.02 和＜0.001）；中位OS期分别为8.8个月、9.7个月和10.1个月（与对照组相比，P值分别为＜0.001和0.15）。

　　研究结果证实，替吉奥的RR高于吉西他滨，OS非劣效于吉西他滨，因此，替吉奥成为除吉西他滨外首个被证实在晚期胰腺癌单药治疗中有效的药物，但其与吉西他　　滨联合治疗对患者生存的改善仍未能超过吉西他滨单药治疗。

　　GEMSAP研究

　　GEMSAP研究是对比替吉奥联合吉西他滨与单药吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌的Ⅲ期研究，共552例患者入组，主要观察终点是PFS。

　　结果显示，联合组和单药组的RR分别为18.9%和9.4%（P=0.265）；中位PFS 期分别为5.4个月和3.6个月（P=0.036）；中位OS期分别为13.5 个月和8.8 个月（P=0.104）。

　　该研究同样表明，替吉奥联合吉西他滨较吉西他滨单药治疗并无显著的生存获益，但亚组分析显示，对于卡诺夫斯基体能状态（KPS）评分为100的患者，联合组OS期显著延长（15个月对8.5个月，P=0.011），与既往卡培他滨、顺铂等药物联合吉西他滨治疗的临床研究类似，只有对于体能状态评分较好的患者，联合方案才能有所获益。

　　替吉奥联合吉西他滨的Ⅱ期研究

　　一项对比替吉奥联合吉西他滨与单药吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌疗效的Ⅱ期随机研究共纳入117例患者，主要观察终点是RR。

　　结果显示，联合组RR显著高于单药组（28.3%对6.8%，P=0.005）；两组中位PFS期分别为8.0个月和4.9个月（P=0.02）；中位OS期分别为13.0个月和7.9个月P=0.04）。该研究虽显示联合组在RR、PFS、OS方面均有显著获益，但属于样本量较少的Ⅱ期临床研究，其结果仍须进一步的证实。

　　BAYPAN研究

　　BAYPAN研究是继PA.3研究后，第2项涉及小分子靶向药物的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。该研究观察了索拉非尼联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌患者的疗效，共入组104例患者，主要观察终点为PFS。

　　结果显示，联合组和吉西他滨单药组的RR 分别为25%和13%（P=0.53），PFS 期分别为5.6个月和3.8个月（P=0.601），中位OS 期分别为8.5 个月和9.2 个月（P=　　0.146）。即使是多靶点的小分子药物，其与吉西他滨的联合仍未改善晚期胰腺癌患者的生存。

　　有关联合帕尼单抗的Ⅱ期研究

　　基于PA.3研究中厄洛替尼联合吉西他滨在晚期胰腺癌患者中获得的良好结果，有研究期望在此基础上联合抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗帕尼单抗，通过双重靶向EGFR通路来进一步提高疗效。该项Ⅱ期研究共入组92例转移性胰腺癌患者，随机分为吉西他滨+厄洛替尼组和吉西他滨+厄洛替尼组+帕尼单抗组，主要终点为OS。

　　结果显示，两组PFS期分别为2.0个月和3.7 个月（P=0.21），OS 期分别为4.0 个月和8.4 个月（P=0.077），联合帕尼单抗组的3~4级非血液学毒性尤其是皮疹发生率显著高于吉西他滨+厄洛替尼组。该研究提示，联合帕尼单抗对患者生存有所改善，可为进一步的研究提供参考。

　　有关AGS-1C4D4 的Ⅱ期研究

　　前列腺干细胞抗原（PSCA）是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）链接的细胞表面蛋白，在87%～100%的前列腺癌组织中有表达，约60% 的胰腺癌细胞也表达该蛋白，AGS-1C4D4 是尚未上市的完全人源化抗PSCA单抗。在动物研究中，AGS-1C4D4可抑制肿瘤的生长和转移，并与吉西他滨有协同作用。

　　该Ⅱ期研究入组196例转移性胰腺癌患者，按1：2随机给予吉西他滨和吉西他滨联合AGS-1C4D4 治疗，主要观察终点是6个月生存率。结果显示，对于总体人群，单药组和联合组的RR分别为44.4%和60.9%（P=0.016）；对于PSCA阳性患者，两组6个月生存率均提高，分别为 57%和79%（P=0.03）；两组疾病控制率无论在总人群（63.2%对66.4%）还是PSCA 阳性患者（88.9%对84.6%）中，均无显著差异；两组PFS在总人群（3.36 个月对3.91 个月）和PSCA 阳性患者（5.10个月对5.46个月）中同样也无差异，但在两种方案中，PSCA 阳性者PFS 均优于PSCA阴性者。

　　该研究提示，AGS-1C4D4在转移性胰腺癌中的应用值得进一步探索，同时PSCA的表达可能是胰腺癌的预后预测因子。

　　从上述研究可见，对于晚期胰腺癌患者，以吉西他滨为基础的联合方案（包括联合化疗或靶向治疗）依然无法超越单药吉西他滨，但GEST研究首次证实替吉奥的疗效不劣于吉西他滨，随着非吉西他滨为基础联合化疗方案在晚期胰腺癌中研究逐渐深入，吉西他滨的地位有望动摇，使晚期胰腺癌标准治疗进入非吉西他滨时代。目前，靶向药物在晚期胰腺癌中的应用仍不乐观，针对新靶点的药物如AGS-1C4D4等可能有一定应用前景。