Blood：如何治疗伯基特淋巴瘤
2018-07-07 月下荷花 肿瘤资讯
在非洲，伯基特淋巴瘤（BL）是最常见的儿童癌症，也常发生于青少年和青年人（AYA），多与人免疫缺陷病毒（HIV）有关。来自马拉维的Gopal教授在BLOOD杂志上对非洲BL诊断、前期治疗及根治性治疗进行了总结。非洲属于非高收入地区，很多治疗与想法虽然有其局部特色，但值得借鉴与思考。
在非洲，伯基特淋巴瘤（BL）是最常见的儿童癌症，也常发生于青少年和青年人（AYA），多与人免疫缺陷病毒（HIV）有关。来自马拉维的Gopal教授在BLOOD杂志上对非洲BL诊断、前期治疗及根治性治疗进行了总结。非洲属于非高收入地区，很多治疗与想法虽然有其局部特色，但值得借鉴与思考。
伯基特淋巴瘤最先在非洲确诊，EB病毒（EBV）、MYC原癌基因及多药化疗的发现与使用也与非洲密切相关。虽然在高收入国家（HICs），儿童BL的治愈率＞90%，然而由于非洲较差的卫生保障系统及认知度等原因，患者常常诊断较晚，也无机会使用高强度细胞毒治疗，导致非洲BL患者长期生存较差。本文通过文献整理，描述了适合非洲BL的最佳治疗及未来发展方向。
病例1
9岁男孩，HIV阴性，腹部包块4周，营养不良，Lansky评分50，血红蛋白100/L，白蛋白30g/L，乳酸脱氢酶（LDH）是正常上限的3倍。
诊断
在非洲，因儿科手术、影像学及病理学资源有限，缺少流式细胞学、免疫组化、荧光原位杂交和细胞遗传学检查，BL诊断精确性与HICs相比，无法达同一水平，建立BL诊断很具挑战。由于需要接受细胞毒治疗，因此单纯根据典型表现进行临床诊断BL将带来很大风险。
在非洲，增加BL诊断精确性的方法如下：（1）虽然不推荐细胞穿刺（FNA）用于淋巴瘤诊断，但如果超过1名病理医师诊达成共识，再结合临床表现，可增加BL诊断精确性；（2）流式细胞术检查，借用HIV检查中的CD4细胞计数仪器即可，但需质量控制；（3）组织活检和有限免疫组化检查也可诊断BL；（4）EBV相关恶性疾病患者外周血EBV很大部分来自肿瘤，未来在低收入国家（LICs）最具实际意义的癌症检查与监测技术就是检测循环中无细胞DNA，EBV DNA有商用试剂盒，借用HIV RNA检测仪器即可实现检测，目前在马拉维EBV DNA检测作为BL的辅助诊断措施，避免与其它EBV相关疾病混淆，如霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤及疟疾时EBV再活化等；（5）因分子诊断工具匮乏，故可建立分子方法证实的诊断评分，以提高诊断精确度、降低花费。
例如，在马拉维一名儿童表现为下颌肿瘤，伴典型BL细胞学，且由2名病理学家证实，则无需进一步检查，可给予BL治疗，但此类情况在HICs是不可接受的。
基线评估和风险分层
在非洲，由于过度治疗风险远高于HICs，源于较高机会性感染、经常伴发HIV和营养不良、支持治疗力度较差，因此根据预后因素决定个体化治疗强度这一治疗核心在非洲尤其重要。然而，因常采用体格检查、胸部X线、腹部超声和脑脊液检查分期，骨髓检查和CT评估仅在可用时才进行，而PET-CT等标准检查分期在非洲几乎无法进行，因此在非洲进行精确风险分层相当困难。鉴于此，非洲BL患者常常会低分期，可重复性很差。
采用统一、简单、定量、即时外周血分析，增加基线预后特征可比性及评估可能有助于改善现状，其中LDH和EBV为最重要的指标。在HICs，成人常采用的国际预后评分（IPI）中的LDH需是正常值的2倍，而儿童LDH正常时亦增高，这会导致过分期。因此，在非洲BL评分可简化为仅包括PS评分和LDH/HBV DNA增高，这样可能会使风险分层更精确，也可省略常规CT和骨髓评估，但需进一步证实。
前期治疗
诊断和风险分层后的下一步是减少因细胞毒性治疗而导致的早期死亡风险。爆发性肿瘤溶解综合征（TLS）常为致死性，主要源于无肾脏功能替代治疗及无拉布立酶可用。因此，分期治疗、预防TLS也十分重要。
对于状态极差的患者（Lansky评分≤50或ECOG评分≥3），先予强的松治疗5-7天，再给予COP（环磷酰胺+长春新碱+强的松），5-7天后再行根治性治疗。这种治疗尤其适合于状态差、不适合细胞毒性治疗的患者，并有充裕时间进行水化、输血等措施。对于状态尚好的患者，予COP或单独强的松治疗5-7天后，即可开始根治性治疗。在非洲别嘌醇可及，因此前期治疗中应持续应用。
根治性治疗
由于缺少无治疗装置，以及治疗相关毒性高强度，连续输注治疗BL在非洲很难实行。非洲主要采用三类治疗方法：低强度治疗、较强的含蒽环类药物治疗和较强的含甲氨喋呤治疗。由于几乎均为单中心观察性研究，且同时存在诊断不准确、大量患者失访等问题，因此这三类治疗的优劣尚未明确。
低强度治疗
在非洲，最初治疗BL的尝试中，采用单药环磷酰胺或联合长春新碱和低剂量甲氨喋呤，同时予鞘内注射预防脑膜复发。治疗相关死亡率为5%-10%，1年生存率为50%-60%。这种治疗方案是否适合所有BL尚不确定，但对于局限BL患者，其安全性和有效性良好，因此在非洲多将其作为一线治疗。复发多为全身性复发，不足5%的为中枢神经系统复发。
含蒽环类药物治疗
多数非洲BL患者为进展期，低强度治疗疗效较差，因此可加入蒽环类药物用以强化治疗，但同时也会增加治疗相关死亡率，1年生存率40%-50%。治疗失败主要是因为不能根除进展期BL。但在非洲含蒽环类药物治疗可考虑用于BL，并且对于进展期BL可能是最合适的治疗选择。
高剂量含甲氨喋呤治疗
近年来，在非洲，对于进展期BL较有前景的治疗方案为联合高剂量甲氨喋呤。在HICs，1-3g/m2甲氨喋呤一直作为标准治疗的重要组成部分，标准治疗包括COPADM/CYM或hyper-CVAD或CODOX/MIVAC方案等。然而，在非洲，高剂量甲氨喋呤使用经验参差不齐，而且多数非洲地区不能检测甲氨喋呤血药浓度。
法国-非洲儿童肿瘤协作组（GFAOP）在高剂量甲氨喋呤治疗方面经验较多。GFA 2001方案指出，在恰当支持治疗时，甲氨喋呤1g/m2的1年生存率为56%，GFA 2009方案将甲氨喋呤剂量增至1-3g/m2，1年生存率为61%，3g/m2时治疗相关死亡率为9%。GFA 2001方案推行时，北非儿童肿瘤中心采用与欧洲类似的含有高剂量甲氨喋呤和阿霉素的方案治疗BL，1年生存率为75%，这一数据表明细胞毒性治疗强度增加与生存改善相关。
持续输注
在HICs，剂量调整EPOCH方案因耐受性好、有效、无需高剂量甲氨喋呤而广为接受，但是否适用于高危BL尚有争议。虽然有建议将该方案用于非洲，但仍存在多种限制应用的因素，如持续输注泵、中心静脉插管、缺少有相关经验人员等。
经CHOP方案治疗结果较差的AYA BL多为EBV阴性，对此类患者采用EPOCH治疗，将24小时输注改为8小时输注，连续使用4天。早期经验显示，这一方案可行，标准抗感染预防，无需使用造血因子。虽然所有患者发生了3/4级中性粒细胞减少症，但在无HIV感染者中可控。目前患者平均已完成5个周期的治疗，最终结果有待长期随访。
利妥昔单抗
在多数非洲地区，细胞毒性治疗有“天花板效应”，主要是安全性原因，因此靶向药物在非洲BL治疗中尤为重要，甚至超过HICs。利妥昔单抗可显著改善CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效，而且皮下注射方法方便、费用低等优势，但其整体治疗费用仍超过多数非洲患者的健康预算。非洲患者采用利妥昔单抗治疗时机会性感染率远超HICs。因此，有必要前瞻性评估利妥昔单抗在非洲治疗BL的获益，并且早期结果令人鼓舞。在安全性和有效性证实后，将进一步评估花费-效益比，以便协商药物价格。
病例2
男性，22岁，因腋下巨大包块3周就诊，活检联合免疫组化证实为BL。患者新诊断HIV，尚未行抗逆转录病毒治疗（ART），CD4细胞550/μL，HIV RNA4.2 log10/mL。给予4周期改良EPOCH方案联合ART治疗，获部分缓解。然而，中性粒细胞减少限制了细胞毒性药物累积剂量和强度，导致不能按时治疗，2个月内疾病进展。
HIV有关BL
非洲报告，儿童HIV伴BL发生率不足5%，HIV相关BL多发生于保留一定数量CD4细胞的AYA。HIV阳性BL患者治疗与HIV阴性患者相同，但实际中存在的问题是缺少造血生长因子支持。化疗期间不应停用ART治疗，否则会增加患者感染并发症风险，但在HICs有时因考虑药物相互作用而暂停ART。
药物相互作用导致的毒性必然存在，但可控，尤其是替诺福韦-拉米夫定-依法韦仑ART治疗是非洲常用的一线治疗。该治疗方案不会成为BL治疗的主要障碍，但应避免使用齐多呋定；应用蛋白酶体抑制剂时，化疗剂量应减低；整合酶抑制剂治疗应优先使用，可减少与化疗相互作用。文献证实，早期连续应用ART的疗效优于晚期应用。
AYA
同HICs一样，AYA患者研究较少，结果较差，原因多种，包括疾病多为EBV阴性、最佳治疗不详、治疗依从性差、社会经济地位较低等。因此，未来需针对AYA BL患者开展更多研究。
复发/难治BL
由于BL一线治疗不足，非洲复发/难治BL较常见，且很难给予更高强度挽救性化疗和自体造血干细胞移植，多数患者会发生死亡。中等强度挽救性化疗通常只能部分缓解病情、减轻症状，疗效仅可持续几个月，因此应加强一线治疗。
BL生物学和新疗法
BL分子学研究证实，除MYC外的治疗靶点外，还存在B细胞受体信号、PI3激酶及其他异常调节途径，并且目前已有药物可供使用，但因费用问题而无法实施。这些药物若用于BL的一线治疗，可能会降低治疗强度，可减少现有治疗的长、短期毒性，值得进一步探讨。
原始出处：
Satish Gopal, Thomas G Gross. How I treat Burkitt lymphoma in children, adolescents, and young adults in sub-Saharan Africa. Blood. 2018 May 16.
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