癌症疫苗：从雾里看花到芳容渐显？

根据世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》，2012年全球癌症患者及死亡病例均有所增加，其中，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例居第一位。《报告》指出每年全球有420万人死于癌症，致死率前3名的癌症是肺癌、肝癌、胃癌（癌症疫苗有望2020年上市 ）。

《报告》预测，全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，将由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年，将可能达到2400万人，即20年时间将增加近五成。该报告显示，全球癌症负担正在以惊人的速度不断加重，平均每8个死亡病例中就有1人死于癌症。

癌症疫情的严重性让全球的科学家们一致在致力于各种抗癌疗法的研究。近日，科学网孙学军博客发表了一篇题为《从癌症的三次革命探讨未来癌症治疗策略》的文章，总结了癌症治疗领域的三次大革命，分别为化疗、靶向治疗以及免疫疗法。

如今谈免疫疗法，更多的是谈细胞治疗（CAR-T等）、免疫检查点抑制（Anti-CTLA-4、Anti-PD-1/PD-L1等）。然而，昨天的一则新闻让其中的另一成员癌症疫苗“火了一把”。肿瘤疫苗是利用疫苗引发特异性抗肿瘤T细胞反应，从而消灭肿瘤的一种治疗性疫苗。

最快1年，针对多种疾病的治疗性癌症疫苗就将上市

日前，诺贝尔奖得主Rudy Marcus、美国化学学会糖类化学分会贺拉斯贝尔奖得主Geer-Jan Boons等重量级科学家介绍，目前有关癌症疫苗的研发在美国、欧洲等国家是个热门，宫颈癌疫苗多年前就在美国上市，前列腺癌疫苗美国也已经研制出来并且上市。据了解，早在2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Provenge用于治疗前列腺癌。这种制剂是通过提取患者自身血液中的免疫细胞制成的，Provenge需在每隔2周左右的时间内注射3剂。

Geer-Jan Boons说，这两类疫苗都属于单株疫苗，即我们已经完全了解该病的发病原因，研制出来的疫苗对致病病毒非常有效。但还有很多癌症，目前人类并不能完全了解其发病原因，只知道它的发病和一种物质抑制其免疫系统正常工作有关。

“科学家现在也已经找到了这类物质，并且正在开发去除这些物质的疫苗。” Geer-Jan Boons说，这类可以针对多种癌症的治疗性疫苗目前在美国已经进入三期临床阶段，最快的话，不要1年的时间即可上市。

那么，既然癌症疫苗这么容易开启“刷屏模式”，以下就来盘点一下近期的一些相关成果吧。

癌症疫苗相关研究进展

The Lancet （9月17日）

9月17日，发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上的一项研究中，科学家们利用一种遗传工程疫苗成功除去了临床试验中近一半接受这一疫苗的妇女体内的高度宫颈癌前病变。科学家们说他们的目标是要找到一些非手术途径来治疗HPV引起的癌前病变。

在这项研究中，科学家们采用了最初由宾夕法尼亚大学科学家David Weiner博士开发的一种疫苗，其被设计为能够教会免疫系统细胞识别癌变前细胞及癌细胞——这些细胞表面具有与两种HPV病毒株16和18感染相关的蛋白。这一由Inovio制药公司研制的疫苗采用肌肉注射方式给药。

Nature Communications（8月12日）

8月12日，发表在Nature Communications杂志上的一篇论文中，哈佛大学的David Mooney教授领导研究团队开发了一种新型癌症疫苗。这项研究是用可注射的海绵状凝胶（晶胶）递送肿瘤细胞和免疫刺激因子，以此加强机体对癌症的攻击。这种晶胶疫苗有望成为一种更简单、更经济的癌症免疫疗法。

晶胶是由高分子链交联形成的一类水凝胶，在许多方面与机体的软组织类似。Mooney等人通过调节晶胶的形态、物理特性和化学组成，获得了能够将活细胞、生物分子或药物带入人体的海绵状多孔晶胶。这样的技术可以实现包括癌症免疫疗法在内的多种医学应用。

“进入机体之后，晶胶能以高度可控的方式释放免疫增强因子，将免疫细胞招募到附近。这些免疫细胞会接触并读取晶胶中肿瘤细胞的特征，随后对患者的肿瘤组织发起强有力的攻击，破坏肿瘤微环境中的免疫耐受，”文章的第一作者Sidi Bencherif说。

研究人员在黑色素瘤的动物模型中对这种癌症疫苗进行了测试。研究显示，用晶胶递送癌细胞和药物可以触发强烈的免疫应答，显著缩小肿瘤甚至预防肿瘤生长。下一步，他们会尝试用基于晶胶的方法治疗其它类型的癌症。

Science（4月2日）

4月2日，发表在《科学》杂志上的一篇论文中， 来自华盛顿大学医学院的研究人员报告称，他们的一项临床试验的早期数据表明，一些个体化的黑色素瘤疫苗可用来激起强有力的免疫反应对抗患者肿瘤中的独特突变。给予三位晚期黑色素瘤患者这些量身定制的疫苗，似乎提高了响应肿瘤的抗癌T细胞数量及多样性（Science：新型个体化癌症疫苗 ）。

恶名昭彰的黑色素瘤具有大量因暴露于紫外线下引起的遗传突变。黑色素瘤的活检样本通常都携带有500个以上的突变基因。利用预测算法，研究人员鉴别了不仅在患者肿瘤中表达，还可能被患者的免疫系统识别为“非自我”物质的肿瘤抗原，由此缩小了他们搜索的疫苗候选物。

研究人员与俄克拉荷马大学健康科学中心的William Hildebrand研究小组合作，对癌细胞表面的肿瘤抗原肽表达情况进行了生物化学验证，提供了重要的证据确定疫苗可以引起最有效的T细胞对抗黑色素瘤。他们为每个疫苗选择了7个独特的肿瘤抗原，并利用了来自患者的专门免疫细胞——树突状细胞，将这些肿瘤抗原带到免疫系统处。树突状细胞在唤醒免疫系统，提醒T细胞攻击癌症中发挥重要的作用。

在注射疫苗后，患者在大约4个月的时间内每个星期抽一次血。通过分析血液样本，研究人员可以看到每位患者都对疫苗中特异的肿瘤抗原启动了免疫反应。这些疫苗还刺激了各种做好战斗准备的T细胞克隆对抗肿瘤抗原，表明可以利用这种方法来激活众多的T细胞，让它们靶向具有高突变率的其他癌症，例如肺癌、膀胱癌和某些大肠癌中的突变。

论文的资深作者、华盛顿大学医学肿瘤学家Gerald Linette博士说：“我们研究小组开发了一种新策略来实现个体化癌症治疗。许多研究人员猜测它有可能利用了肿瘤抗原广泛地激活人类免疫系统，但直到现在我们都还不能确定。我们仍然有很多的工作要做，但这无疑是重要的第一步，它为基于免疫的个体化癌症治疗开启了大门。”[文献]

Nature（2014年11月27日）

去年11月27日，发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，华盛顿大学的科学家们正在一项由Siteman癌症中心Gerald Linette博士和Beatriz Carreno博士领导的临床试验中，对黑色素瘤患者进行个体化癌症疫苗评估。此外，研究人员也在致力于利用这些疫苗来对抗乳腺癌、脑癌、肺癌和头颈部癌症，在未来的一到两年内预计还将启动其他的临床试验。

在上述研究中，科学家们在计算机模拟、细胞培养物和动物模型中测试了这些研究阶段的疫苗。结果显示，这些疫苗能够使免疫系统破坏或缓解相当数量的肿瘤。例如，疫苗治愈了近90%罹患一种晚期肌肉癌症的小鼠。

Schreiber 说：“我们认为找到一些途径鉴别出突变肿瘤蛋白，以它们作为重激活的T细胞的特异靶标来攻击肿瘤更为安全。我们相信将这些蛋白质整合到疫苗中只会释放T细胞去攻击肿瘤，到目前为止，我们的测试非常的成功。”

近期癌症疫苗相关公司进展

澳洲公司新疫苗获准进行人体试验

5月25日，澳洲上市公司Regeneus宣布获得伦理委员会许可，将进行首个癌症疫苗人体临床试验。该疫苗名称为RGSH4K，它由患者自身的肿瘤细胞和专有的免疫刺激剂综合制成，可刺激患者免疫系统，个性化对抗肿瘤。此前，科学家在患有不同类型癌症的狗身上做过试验，结果显示，该疫苗显著延长了它们的平均预期寿命。

科学家希望下一步通过人体试验证明，RGSH4K疫苗能够个性化治疗一系列多种类型的原发性和继发性肿瘤，并降低肿瘤复发的风险。该人体试验有21名晚期癌症患者参与。

溶瘤免疫疗法首次大获成功：皮肤癌疫苗T-Vec III期效果显著

5月，美国FDA两个专家组[CTGTAC（细胞、组织、和基因疗法专家委员会）和ODAC（抗肿瘤药物专家委员会）]以22：1鼎力支持安进公司抗肿瘤疫苗Talimogene laherparepvec（T-Vec）用于晚期黑色素瘤治疗（癌症疫苗迎来转机：安进&默沙东合作开发癌症免疫鸡尾酒T-vec/Keytruda）。

不久后，来自英国癌症研究所、皇家Marsden NHS基金会，和包括牛津大学在内全球64家研究中心的研究人员共同领导了抗肿瘤疫苗Talimogene laherparepvec（T-Vec）用于晚期黑色素瘤治疗的III期临床试验，实验结果明确显示让癌症患者获益。

这项具有里程碑意义的临床试验证实，一种遗传工程疱疹病毒可通过杀死癌细胞，激发免疫系统发挥作用来对抗肿瘤，抑制皮肤癌病情的发展；同时这也是全球第一次，一项III期病毒免疫治疗试验明确显示让癌症患者获益。

Biovest公司计划首先在加拿大提交个性化癌症疫苗BiovaxID的上市审批申请，这将是首个上市的淋巴瘤疫苗。

2012年4月12日，Biovest公司已选择加拿大，作为提交其个性化癌症疫苗BiovaxID上市审批申请的首个国家。该疫苗用于治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤（follicular non-Hodgkin lymphoma），靶向作用于引起该疾病的恶性B细胞。BiovaxID可能会是面向淋巴瘤患者的首个上市癌症疫苗（Biovest计划在加拿大提交个性化癌症疫苗BiovaxID上市审批申请 ）。