KCNQ2基因相关癫痫：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

KCNQ2基因相关癫痫，也称KCNQ2脑病（KCNQ2E） ，也称为KCNQ2相关新生儿癫痫性脑病(KCNQ2-NEE)，或早发婴儿癫痫脑病7型（Early infantile epileptic encephalopathy，EIEE7)。通常在出生后第一周出现癫痫发作。 癫痫发作表现为身体僵硬（强直），通常与抽搐和呼吸或心率变化有关。 癫痫发作通常非常频繁（每天多次）并且通常难以治疗。 通常，癫痫发作与这段时间脑电图上的异常脑电波模式有关。 KCNQ2E 的癫痫发作通常在数月至数年内消退，但儿童有一定程度的发育障碍，涉及一个或多个领域（运动、社交、语言、认知）。 根据许多不同的因素，这可以从轻微到严重不等。 有些孩子也可能有自闭症的特征。

一、一般概述

KCNQ2E 的故事始于对另一种相关疾病——良性家族性新生儿癫痫发作 (BFNS) 的识别和表征。这种情况最初在 1964 年被 Rett 和 Teubel 描述为一种综合征。他们报告了一个有 3 代以上受影响个体的家庭。最小的婴儿在三天大时开始癫痫发作，被描述为每天发生多次的强直-阵挛事件。癫痫发作之间的脑电图正常，癫痫发作停止后儿童发育正常。这通常发生在婴儿期后期。在接下来的 20 年中，描述了更多具有类似故事的家庭。在少数情况下，癫痫发作会持续到晚年，但其他方面的结果是有利的。遗传模式被确定为常染色体显性遗传（有关进一步解释，请参阅受影响人群部分），并且基因测试将这种疾病与 20 号染色体的长臂联系起来（有关进一步定义，请参阅原因部分）。

1998 年，研究人员在该区域发现了一个与心脏内钾通道结构相似的基因。按照惯例，这个新基因被命名为KCNQ2。随后，确定了几个家庭，其中结果不是良性的，具有对药物无反应的持续性癫痫发作，发育障碍，或两者兼而有之。这促使一组研究人员对患有严重新生儿癫痫综合征的患者进行 KCNQ2 突变筛查。从 80 名患者中确定了 8 名儿童，这些儿童具有许多共同特征。自 2011 年发表最初的论文以来，已经诊断出更多的人，并且对该综合征进行了进一步的定义。迄今为止，文献中已经描述了来自许多不同国家的大约 100 名 KCNQ2-NEE 个体，但由于这种情况是新发现的，因此很难评估真实的患病率。

二、症状与体征

这类患者主要表现为癫痫。一般于出生后一周内出现癫痫。

携带有KCNQ2基因突变的患者可表现出不同严重程度的癫痫疾病表型。这一类的癫痫疾病的最轻表型为良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsion，BFNC)，良性家族性新生儿惊厥患儿存在早发癫痫，但后续的神经系统发育基本正常，良性家族性新生儿惊厥患儿携带的KCNQ2突变绝大多数遗传自其父母；而最重的表型为早发癫痫脑病(early onset epileptic encephalopathy，EOEE)，又称早发婴儿癫痫脑病7型(early infantile epileptic encephalopathy type 7，EIEE7)，尽管与BFNC患儿同样表现为早发癫痫，但患儿存在神经系统发育受损，表现为智力运动障碍，早发癫痫脑病患儿携带的KCNQ2突变多为新生突变(de novo)。

1、良性家族性新生儿惊厥 

良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsion，BFNC)，是一种家族性新生儿期起病的反复无热惊厥发作为特征的癫痫综合征。Bjerre和Corelius在1968年报道了一个家族5代中均出现新生儿癫痫患者的家系，此家系巾所有患者智力运动发育无异常，因此总结此病为良性家族性新生儿惊厥(BFNC)。

良性家族性新生儿惊厥患儿常在生后2-3d内起病，常为成簇发作，发作频率数次/日至数十次/日不等，常在生后数周至数月自发缓解。良性家族性新生儿惊厥患儿的发作形式多种多样，可表现为局灶强直发作、局灶阵挛发作或自动症等。癫痫发作的持续时间较短，一般为1-2min，极少数癫痫发作会演变成癫痫持续状态。患儿在癫痫发作间期，喂养正常，精神运动发育不受影响。发作间期脑电图通常无异常，发作期脑电图表现为局灶痫样放电为主。神经影像学检查正常。

作为KCNQ2相关癫痫谱系疾病的临床表型最轻的一类，目前认为此病预后良好，部分研究表明大约在病程6周时70%的患儿可自发缓解。Ronen等叫及Plouin等研究报道显示10%-15%的良性家族性新生儿惊厥患儿在婴儿期后仍存在局灶性或全面性癫痫发作。最近，一项对于140例良性家族性新生儿惊厥患儿的长达25年随访研究显示，40例患儿(31%)后期存在慢性癫痫，部分患儿的脑电图可出现中央颞区棘波和尖波。在1998年，Biervert等及Singh等分别在研究良性家族性新生儿惊厥家系时发现了家族遗传性的KCNQ2基因突变。到目前为止，已在近100多个良性家族性新生儿惊厥家系中发现KCNQ2基因突变。良性家族性新生儿惊厥相关的基因突变以家族遗传性的错义突变为主，其他突变类型还包括移码突变、无义突变等。基因突变散在分布于KCNQ2亚基各个区域，其中位于胞内C端的突变最多，其次为S4区域。

2、早发癫痫脑病

早发癫痫脑病(Early-onset Epileptic Encephalopathies，EOEE)是一组异质性很强的疾病，一般定义为生后6个月以内起病的癫痫脑病。临床特点为反复惊厥发作、发作间期异常放电及智力运动发育落后。KCNQ2突变所致早发癫痫脑病常在生后1周内起病，发作频率也是数次/日至数十次/日不等，发作形式多为强直发作，也可出现局灶性发作和自动症表现。癫痫发作多在9月龄至4岁之问逐渐停止。脑病表现生后即可发生，当癫痫发作控制欠佳时脑病表现可以持续存在。三分之一的早发癫痫脑病患儿存在中度智力运动发育障碍，三分之二患儿存在重度智力运动发育障碍，患儿可表现为发育里程碑严重落后，不能独坐，眼神交流差，对外界反应差，不会说话或仅会说数个单词。发作期脑电图常表现为爆发抑制、高度失律或多灶性痫样放电。早期头颅MRI示基底节和丘脑区域呈高信号，之后信号可逐渐恢复正常。作为KCNQ2相关癫痫谱系疾病的临床表型最重的一类，携带有KCNQ2突变的某些EOEE患儿可表现为大田原综合征(Ohtahara Syndrome)。大田原综合征的临床特点为生后3个月内，甚至多在生后2周以内起病，发作形式可表现为强直-痉挛发作、局灶性发作伴或不伴泛化，孤立或成串发作，发作与睡眠无关。大田原综合征患儿的脑电图常出现爆发抑制波形。大田原综合征患儿智力运动发育及预后通常非常差。

早发癫痫脑病相关的KCNQ2突变以新生的错义突变为主，极少数患者可因新生的移码突变或无义突变所致。与早发癫痫脑病相关的KCNQ2突变分布集中在4个热点区域，分别为S4区、p环区及其周围和C端两处功能域。

3 KCNQ2相关癫痫谱系疾病的中间表型 

携带KCNQ2突变的患儿的临床表型不只限于良性家族性新生儿惊厥和早发癫痫脑病，也存在一些临床表型的轻重程度介于两者之间的类型，如良性家族性婴儿癫痫。良性家族性婴儿癫痫(benign familial infantile seizures，BFIS)，是一种常染色体显性遗传的癫痫综合征。除了KCNQ2基因突变可导致此综合征外，目前认为染色体19q12-13.1、2q24和16p12-q12区域异常也与良性家族性婴儿癫痫相关。良性家族性婴儿癫痫的起病年龄为生后3-12个月。其发作形式可表现为全面性强直-阵挛发作或局灶性发作，持续时间短，通常为2-4min，常为成簇发作，发作频率约10-20次/d。在一项关于携带有KCNQ2错义突变的良性家族性婴儿癫痫家系的研究中发现，17例患者携带有同一KCNQ2错义突变(p.G271V)，其中15例患儿的智力运动发育正常并且在发作间期的神经系统查体无异常，而其中有1例患儿出现轻度学习困难，在神经系统查体时发现其存在辨距不良和共济失调，此外，还有1例患儿出现严重智力障碍，主要表现为缺乏语言交流能力。17例患儿发作问期脑电图正常，抗癫痫药物疗效佳。

除了良性家族性婴儿癫痫这一中间表型之外，携带KCNQ2突变的部分患者可表现为预后较好的早发癫痫脑病(可称之为非典型的早发癫痫脑病)，此类患者早期即存在早发癫痫脑病表现，也在生后1周内出现癫痫发作，但癫痫易控制，并且远期智力运动发育可正常或仅存在轻度智力运动发育障碍。此外，近期研究发现有3例携带有KCNQ2突变的患儿没有在新生儿期出现癫痫发作，而是在生后数月出现了婴儿痉挛症的表现，并伴有智力障碍。

三、病因

在 KCNQ2E 患者中发生改变的基因是大脑内钾通道的基因，位于 20 号染色体的长臂上，位置 13.3 (20p13.3)。

KCNQ2 属于其他离子通道基因家族，有时缩写为 Kv7.2。离子通道是细胞膜中的孔，它允许带电原子（离子）流入和流出细胞，并在细胞产生和传输电信号的能力中发挥关键作用。这些基因具有重要的特性，并被命名以反映它们。 “K”是钾的化学符号，钾是带正电的原子。 CN 是频道的缩写。该基因是 Q 亚家族的第二个成员，表明该通道是电压门控的。这意味着通道根据其蜂窝环境中的电荷打开。 KCNQ2 基因的突变导致一系列疾病，从婴儿期的良性癫痫发作到癫痫性脑病，可能取决于该通道的功能障碍程度。导致脑病的那些通常位于几个特定区域；然而，最近的文献表明，区分演示文稿可能比最初想象的要复杂。

四、流行病学

据估计，每 26 人中有 1 人患有癫痫症，发病率约为 44/100,000 人。幼儿和老年人的发病率最高，儿童通常患有最严重的癫痫类型。根据最近在北伦敦进行的一项基于人群的研究，2 岁以下儿童的癫痫发病率估计为每 100,000 人中有 70.1 人。在这项研究中，在 57 名婴儿中的 22 名 (39%) 中发现了与发育异常和 EEG（癫痫性脑病）相关的严重癫痫。

流行病学调查显示，我国总体癫痫患病率可达千分之七。总体年发病率为35/10万，而其中儿童期是癫痫发病率最高的时期，我国儿童癫痫年发病率可达151/10万。癫痫的病因可分为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及不明原因性，其中遗传性癫痫是儿童癫痫的主要类型。遗传性癫痫的易感基因通常分为两大类：离子通道相关基因和非离子通道相关基因。多数的癫痫易感基因为离子通道相关基因。钾离子通道，作为参与调节神经元兴奋性的重要离子通道之一，在维持细胞静息电位等过程中起到至关重要的作用。编码钾离子通道的相关基因在癫痫易感基因大家庭中也占据着较重的分量。KCNQ2基因，作为钾离子通道相关基因的重要一员，一直是癫痫易感基因研究的热点。

KCNQ2E 被认为是一种常染色体显性遗传疾病。KCNQ2E 影响同等数量的男性和女性。病例可能未被诊断或误诊，因此难以确定该疾病在普通人群中的真实频率。此外，最近发现的这种疾病很可能意味着社区中存在未接受检测或已接受其他诊断的老年患者。一些研究人员试图通过测试具有 KCNQ2E 一些特征（新生儿发作，癫痫性脑病）的未确诊癫痫症儿童组来确定这种疾病的频率。在一组 84 名新生儿或早期婴儿癫痫发作和相关发育障碍患者中，11 名患者 (13%) 中发现了 KCNQ2 突变。在另一组 239 名早期婴儿癫痫性脑病 (EIEE) 患者中，12 名患者 (5%) 携带 KCNQ2 基因突变。最近对接受癫痫基因检测的未选择患者的回顾发现，在 159/1207 名接受检测的患者中，KCNQ2 诊断是阳性结果最多的患者之一。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 KCNQ2E 的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断：

癫痫是一组以大脑异常放电为特征的神经系统疾病。它的特点是意识丧失、抽搐、痉挛、感觉混乱和自主神经系统紊乱。有许多不同类型的癫痫和癫痫发作，确切的原因通常是未知的。 癫痫也可以作为较大遗传综合征的一部分发生。癫痫或与癫痫相关的疾病的类型包括 Rett 综合征、Angleman 综合征、Dravet 综合征和 West 综合征。 详细见：Dravet综合征：一种可治疗的罕见病、West综合征（婴儿痉挛症）：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

Ohtahara 综合征 (OS)，有时也称为早期婴儿癫痫性脑病 (EIEE)，是一种罕见的癫痫类型，通常在出生后 1-3 个月内变得明显。它的特点是难以治疗的频繁强直性癫痫发作。强直性癫痫发作表现为肢体或身体僵硬。这种疾病的特征还在于称为“突发抑制”的严重异常脑电图 (EEG)，其中短暂的异常大脑活动被几秒钟的安静隔开。 Otahara 综合征被认为是一种癫痫性脑病，因为这种异常的大脑活动被认为会导致与该疾病相关的认知和行为障碍。随着年龄的增长，大多数儿童会继续发展其他癫痫发作类型，例如婴儿痉挛或 Lennox-Gastaut 综合征。这种癫痫综合征的原因有很多，包括代谢紊乱、遗传和结构性脑畸形或损伤。

Lennox-Gastaut 综合征 (LGS) 是一种罕见的癫痫类型，通常在婴儿期或儿童早期变得明显。该疾病的特点是大脑中频繁发生不受控制的电干扰（癫痫发作），并且在许多情况下，延迟获得需要协调精神和肌肉活动的技能（精神运动延迟）。患有这种疾病的人可能会经历几种不同类型的癫痫发作，包括跌落发作、强直性癫痫发作、失神和抽搐。 Lennox-Gastaut 综合征可能是由多种不同的潜在疾病或病症引起或与之相关。详细见：Lennox-Gastaut综合征：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

六、诊断

KCNQ2E的诊断最终是通过分子遗传学检测做出的。 这可以通过仅检查钾通道基因或发送测试来寻找与婴儿期癫痫相关的许多基因的序列变化来完成。

七、治疗

治疗可能需要专家团队的协调努力。儿科医生、神经科医生、发育儿科医生和/或其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地规划受影响儿童的治疗。

在一些儿童中，抗惊厥药物治疗可能有助于减少或控制与 KCNQ2E 相关的各种类型的癫痫发作。抗惊厥药物有许多不同的作用机制，尚不完全清楚哪种药物最适合 KCNQ2E。一些报告表明，儿童对影响钠或钾如何流入神经细胞的药物反应最好。然而，报告的儿童人数可能太少，无法得出这些结论。如果癫痫发作对药物没有反应，可以考虑其他治疗方法，包括专门的饮食、设备和手术。

临床测试和检查

评估婴儿新发癫痫发作的第一步是描述与癫痫发作相关的大脑活动模式。这是通过执行脑电图或 EEG 来完成的。这是一种记录大脑电活动模式的无痛和非侵入性方法。放置在头皮上的电极在活动、睡眠和癫痫发作期间拾取并记录电波。与 BFNS 相比，KCNQ2E 通常与脑电图上的爆发抑制模式相关，但可能有其他非特异性异常，并且在癫痫发作之间通常不正常。

当婴儿期出现癫痫发作时，在进行基因检测之前可能需要排除许多潜在原因。这通常取决于表现和其他临床因素。可以进行的测试包括对感染、电解质紊乱、代谢紊乱和大脑结构问题的评估。磁共振成像 (MRI) 是一种放射技术，通过使用磁场产生大脑横截面或切片的详细图像。这些图像可以提供有关大脑结构的任何畸形或癫痫中常见的其他类型病变的信息。

生酮饮食

生酮饮食运用于治疗难治性癫痫已有近100年的临床运用历史了，研究也已表明生酮饮食可有效治疗多种类型的发育与癫痫性脑病，并可成为药物治疗的替代疗法。有一项研究表明，患有SCN2A、STXBP1、KCNQ2、SCN1A基因突变的患者对生酮饮食尤为有效，有效率分别为100%、100%、83.3%、77.8%。但CDKL5脑病的患者的反应率较低。

八、研究中的治疗方法

Knopp公司前不久宣布，其治疗候选药物KB-3061（一种电压门控Kv7.2/7.3钾通道激活剂）已获得FDA的儿科罕见病资格认定，用于治疗KCNQ2癫痫性脑病（KCNQ2-EE）。Knopp正在推进KB-3061的开发，使其成为KCNQ2-EE潜在精确药物，KCNQ2-EE是一种罕见遗传病，出生几天内就会癫痫发作，导致严重的神经发育迟缓。这种疾病是由KCNQ2基因显性负突变引起的，KCNQ2基因编码Kv7.2，Kv7.2是一种在早期大脑发育中起关键作用的钾通道。

九、罕见病信息登记

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