溶脂针上新：专门针对侧腰的溶脂针来了？？

Hey guys，在美国，随着非侵入性减脂手术的频率超过抽脂手术，身体整形手术越来越普遍地用于治疗多余的局部脂肪沉积。从2000年到2020年，抽脂手术减少了40%，而非侵入性减脂手术一直在增加。目前可用的设备包括采用冷冻溶脂、激光、射频、聚焦超声和高强度聚焦电磁技术的设备，尽管这些设备通常需要在不同的时间间隔进行多次治疗。例如，侧腰的冷冻溶脂治疗可能需要间隔4至8周的4至6个治疗周期来获得可见的临床结果。在一项对首次接受冷冻溶脂术的人的调查中，侧腰是第二个最常接受治疗的部位，寻求该手术的主要原因是在不进行手术的情况下纠正审美缺陷，并增强自信心。

为了在单次治疗中解决局部脂肪沉积问题，Raziel Therapeutics公司开发了一种新型细胞溶解药物，tapencarium（RZL-012），该药物在减少颏下区和德尔库姆氏病患者的脂肪沉积方面显示出良好的前景。将RZL-012注射到脂肪组织中破坏细胞膜的完整性，随后杀死脂肪细胞，之后治疗区域经历正常的炎症和伤口愈合过程，在动物研究中观察到注射后84天死亡的脂肪组织被完全清除。

在颏下脂肪2b临床期剂量范围研究中，高剂量组使用的RZL-012平均剂量为244mg/患者。由于侧腰是比颏下区更大的治疗区域，将需要更大剂量的RZL-012，因此作者进行了一项小型概念验证研究，以评估在单次治疗中向侧腰注射412.5mg RZL-012的安全性和有效性。

方法

一个单一的研究中心进行了这项2期概念验证研究，以评估RZL-012在寻求减少腹部脂肪的患者中的安全性和有效性。在该研究的初始双盲、安慰剂对照阶段，患者随机接受1侧腹侧注射RZL-012和对侧腹侧注射安慰剂。单次治疗后在第1、4、8和12周进行门诊随访。然后，患者有资格在接受安慰剂治疗的侧腰接受RZL-012治疗，并进入研究的开放标签阶段，随访时间表与双盲阶段相同。初始治疗的基线日和第二天的额外访视允许半数患者抽血以表征RZL-012的药代动力学特征。

主要纳入标准为年龄18至65岁，体重指数22-30，清晰可见和可触及的侧腹脂肪，以及双侧对称的侧腹外观。关键的排除标准是12个月内任何非侵入性脂肪减少或侵入性身体塑形手术，3个月内慢性全身性类固醇或免疫抑制药物，1周内抗凝治疗或异常凝血状况。

注射前，将一个15厘米×6厘米的临时纹身网格放在每个患者的两侧，每个注射点之间的距离为1.5厘米（图1)。使用垂直于皮肤表面指向90°的27号1英寸针头，向每个侧腹的脂肪层注射55次0.15 mL活性或安慰剂无菌溶液，总剂量为8.25 mL。RZL-012溶液的浓度为50毫克/毫升，相当于每次注射7.5毫克，腹部总计412.5毫克。随后立即在注射部位放置冰袋缓解疼痛，给药后患者保持注射姿势10分钟。

图1：照片显示了一名55岁的女性患者，在（A）左侧和（B）后视图以及（C）（B）右侧面有标记的网格

在第4周、第8周和第12周，研究人员采用7分制全球美学改善量表（GAIS；表1），患者通过对3个问题提供是/否回答来完成满意度问卷:（1）“对于右侧/左侧腹，您对治疗满意吗？”（2）“你会在右/左侧再次接受治疗吗？（3）“您会向朋友推荐该疗法吗？”在筛选和所有治疗后访视时采集三维摄影图像，并用于通过Canfield Vectra技术计算治疗后的体积变化。

表1：整体审美改善量表

在所有治疗后访视中记录不良事件（AE），特别关注治疗区域，研究者评估了所有AE与治疗的关系和严重性（轻度、中度、重度、危及生命或致残、死亡）。在筛选和每个研究阶段的第1、4和12周，进行心电图检查，并采集血样用于血液学和血清化学评估。在所有研究访视中收集生命体征（坐位时的收缩压和舒张压、脉率、呼吸频率和身体口腔温度），包括研究治疗日的注射前后。另外，6名患者在首次注射后的给药前、30分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、24小时和30小时抽取血样进行药代动力学研究。

为了比较治疗组和对照组的结果，采用了Mantel–Haenszelχ2检验用于GAIS，费雪精确检验用于患者满意度，配对t测试用于三维体积变化测量。根据MedDRA系统器官分类和首选术语对AE进行分类，并使用描述性统计对所有安全性变量进行总结。

结果

在登记的12名患者中，有10名女性和2名男性。10名患者是白人，2名是非裔美国人。2名患者的种族为西班牙裔或拉丁裔。平均年龄为43岁，范围为26至61岁。所有12名患者被随机分组，在左侧或右侧腹使用RZL-012治疗，在对侧腹使用安慰剂溶液治疗。所有患者随访8周，11例患者随访12周。在完成双盲阶段的研究后，9名患者同意进入开放阶段，并在之前接受安慰剂治疗的一侧注射RZL-012。对于拒绝对侧腹侧治疗的2名患者，1名是由于感觉缺乏疗效，1名是由于治疗疼痛。所有9名患者都完成了12周的开放随访期。在两个研究阶段中，所有注射的侧腹接受了55次注射，总注射量为8.25毫升。

由于这是第一项在单次治疗中包含412.5 mg剂量RZL-012的研究，因此主要研究终点是通过不良事件、皮肤刺激、实验室检查和心电图评估单次治疗后的安全性。在该研究的双盲阶段，RZL-012治疗组出现56例AE，安慰剂治疗组出现47例AE（表2)。所有皮肤刺激不良事件均为轻度不良事件，RZL-012侧腰瘙痒发生率更高且持续时间更长（平均42天vs 15天）。两组红斑和瘀斑的发生频率和持续时间相似。RZL-012侧腰发生率更高、持续时间更长的其他不良事件包括感觉减退（28天vs 11天）和触痛（45天vs 2天）。没有持续坚硬/硬结的报告。在开放标签研究阶段，除了3个侧腰出现短暂色素沉着（平均持续时间为100天）外，AE特征相似。在两个研究阶段中，都没有被评为严重或被视为严重的AE。在任一研究阶段，血液学和化学实验室值、心电图或生命体征的治疗均无临床显著趋势。

表2：双盲研究阶段按严重程度划分的不良事件

次要终点包括双盲阶段2个治疗组之间的GAIS、患者满意度和容积变化测量值的比较。初始治疗后12周的研究人员GAIS评估显示，90.9%的RZL-012治疗组侧腰有改善（63.6%显著改善，18.2%中度改善和9.1%轻微改善），而安慰剂治疗组侧腰无改善（P < .0001)。在开放标签研究阶段，100%的治疗侧腹在GAIS上得到改善（22.2%的中度改善和77.8%的轻度改善）。图2和图3提供了双盲阶段基线和第12周的照片示例值得注意的是，体积和轮廓的具有临床意义的三维变化很难在照片中可视化。

图2：（A）之前和（B）之后的照片显示了一名48岁女性患者的基线和第12周图像。左侧使用RZL-012进行治疗，GAIS被评为进步显著

图3：（A）之前和（B）之后的照片显示了一名28岁女性患者在盲法阶段的右侧和开放标签阶段的左侧腹接受RZL-012治疗后的基线和第24周图像

在初始治疗后12周，81.8%的患者对RZL-012治疗的侧腰感到满意，9.1%的患者对安慰剂治疗的侧腰感到满意（P= .0019)。在开放标签研究阶段，三分之二的患者（66.7%）对12周的治疗感到满意。此外，在初始治疗后12周，63.6%的患者报告说他们会在RZL-012治疗的侧腰再次接受治疗，81.8%的患者会向朋友推荐RZL-012。在用RZL-012初始治疗后12周，使用Canfield Vectra技术在三维图像上测量的侧腹体积减少平均值为37.27 mL，显著高于安慰剂（P= .0052)。在开放标签阶段，12周时容量减少平均为48.85毫升。

RZL-012的药代动力学特征也是本研究的次要终点。对6名患者血液样本的分析表明，RZL-012被快速吸收，在约1.67小时内达到最大浓度，半衰期为9.1小时。血液中发现的RZL-0112的平均最大浓度<1µg/mL。

讨论

与早期的颏下脂肪研究相比，本研究中用于侧腰的RZL-012剂量更高，无论是单次治疗还是参与开放标签研究阶段的患者的第二次治疗都没有显示出任何相关的安全信号。根据概念验证研究中的不良事件、实验室参数、心电图和生命体征，RZL-012是安全且耐受性良好的。

尽管在小规模人群中，疗效结果也令人鼓舞，RZL-012治疗的侧腰在GAIS、患者满意度和三维图像体积缩小测量方面明显优于安慰剂治疗的侧腰。然而，这些终点并不可靠，不支持3期研究。相比之下，RZL-012颏下脂肪2b期研究采用了经过验证的临床医生和患者报告的结果量表和磁共振成像（MRI）作为主要和次要终点。

对减脂设备的研究主要使用主观的疗效终点，如治疗前或治疗后照片的正确识别，或不可靠的疗效终点，如不精确的周长或厚度测量，或受传感器压力影响的超声成像。周长、厚度和超声波测量都依赖于操作人员，因此不可靠。三维成像测量带来了更多的客观性，但仍然不能避免操作者的错误或解剖标志缺乏标准化。

最近的研究已经利用MRI来证明在单独或与射频结合的高强度聚焦电磁治疗后脂肪减少，核磁共振成像也被用于测量脱氧胆酸治疗后颏下脂肪的减少。建议用于评估脂肪组织减少的其他客观测量方法是高分辨率超声和扩散光学光谱成像，后者在接受冷冻溶脂术的患者中进行了测试，该患者在治疗后60天显示脂肪层减少。所有这些都是潜在的疗效指标，可用于未来的2期剂量范围研究。因为这是一项概念验证研究，它有许多局限性，包括样本量小、单个治疗期和缺乏可靠的疗效终点。

结论

基于这一概念验证研究，RZL-012是一种很有前途的选择，可在单次治疗中注射脂肪减少侧腰。该药物在这一小部分患者群体中耐受性良好，无相关安全性信号，并有疗效指征。需要在大型2期研究中进行进一步的研究，通过可靠的疗效测量来证实这些早期发现。终点开发和研究设计正在进行中，这是开发RZL-012用于大面积身体部位的下一步。

参考文献

1. Shridharani SM, Kennedy ML, Gueta R, Walker P. Tapencarium (RZL-012) for Flank Fat Reduction: A Proof-of-Concept Study. Aesthet Surg J Open Forum. 2023 Oct 27;5:ojad094. doi: 10.1093/asjof/ojad094. PMID: 37946870; PMCID: PMC10631968.