Nature：跨物种移植的突破：首例人体猪肾移植成功

引言

在现代医学史上，跨物种器官移植始终是一个充满争议而又极具挑战的领域。近年来，随着基因编辑技术的飞速发展和医学研究的深入，跨物种器官移植，尤其是猪肾向人体的移植，开始展现出前所未有的可能性和希望。这不仅仅是一次简单的手术操作，而是打开了医学界一个全新的篇章，为解决全球范围内的器官短缺危机提供了一线生机。

近期一名62岁的终末期肾衰竭患者Richard Slayman成功接受了一次来自转基因小型猪的肾脏移植手术。这起手术不仅为Slayman带来了新的生命希望，同时也为整个医学界提供了异种器官移植在临床上应用的重要参考。

该转基因猪肾脏经过了69项基因编辑，旨在防止器官被人体排斥以及降低器官内可能潜藏病毒感染受体的风险。这项由eGenesis公司在美国马萨诸塞州进行的基因编辑工作，展示了当前CRISPR-Cas9基因编辑技术的高度成熟与精准。该公司现正与美国食品药品监督管理局(FDA)讨论有关其转基因猪肾、儿科心脏以及外接式肝脏移植程序的临床试验计划。

由于器官捐赠的数量远远无法满足需求，每年有大量等待肾脏移植的患者失去生命。异种器官移植的成功不仅可能缓解这一严重的器官短缺问题，同时也开辟了医学研究的新领域，为未来解决复杂的免疫排斥问题提供了新的思路。这一里程碑式的成就，也为未来的临床试验和广泛应用奠定了坚实的基础，预示着在不久的将来，利用动物器官来挽救人类生命将成为现实。（3月22日 Nature “First pig kidney transplant in a person: what it means for the future”）

异种器官移植

异种器官移植（xenotransplantation）的历史可追溯至17世纪，当时开始尝试动物血液向人类的输血。20世纪早期，医生们尝试使用来自猪、山羊、羔羊或猴子等动物的器官替换人类衰竭的器官，但所有这些尝试都以失败告终，直到科学家发现移植失败的原因。

里程碑事件

1963年，托马斯·斯塔尔兹医生（Dr. Thomas Starzl）将狒狒肾脏移植到六名患者身上，这些患者的存活时间在19至98天之间。

1984年，一位名为“Baby Fae”的美国婴儿接受了世界上第一例狒狒心脏移植，尽管最终因为免疫排斥而在21天后去世。

1997年，由于担心动物内源性逆转录病毒（如猪内源性逆转录病毒PERV）可能感染人类，世界范围内对所有异种移植实施了禁令。

进入21世纪，随着生物技术的进步，特别是CRISPR基因编辑技术的应用，异种器官移植领域取得了重大进展。2022年，成功进行了首次使用基因编辑猪心脏对人类的移植。

为何选择猪肾

猪肾与人类肾脏在大小和功能上的相似性，以及猪的基因可以通过编辑技术进行修改以减少移植后的排斥反应和病毒感染的风险。在这个特定的案例中，所用的猪肾来自一只经过CRISPR-Cas9基因编辑技术处理的小型猪，修改了69个基因，目的是防止移植器官被排斥以及降低潜在的病毒感染风险。

基因编辑猪肾的创新之处

精准的基因编辑技术：使用CRISPR-Cas9基因编辑技术对猪肾进行了高达69个基因的修改。这种技术允许研究人员以前所未有的精确度对基因进行添加、删除或修改，从而减少人体对移植猪肾的免疫反应。

防止器官排斥：通过移除和添加特定基因，研究人员降低了人体免疫系统识别并攻击移植猪肾的可能性。具体来说，移除了产生特定糖类的三个基因，这些糖类会被人体免疫系统视为外来入侵者的标记，同时增加了七个基因，这些基因能产生帮助防止器官排斥的人类蛋白质。

减少病毒传播风险：对另外59个基因进行了修改，以使嵌入猪基因组的病毒失活，从而减少了这些病毒在人体内激活并引起疾病的风险。这一点对于确保移植安全至关重要，因为以前的研究表明，猪组织中的病毒有可能传播给人类。

长期生存潜力：通过这些基因编辑，猪肾的移植成功率和长期生存潜力有所提高。例如，使用相同基因编辑技术的猪器官在非人类灵长类动物体内的存活时间从数月延长到数年，这为人类移植提供了重要参考。

手术过程

62岁的患有2型糖尿病和高血压的Slayman（这两种病是导致慢性肾病的最常见原因）于3月16日进行的手术，Slayman在手术后恢复良好。

手术过程持续了四个小时。在Slayman的右侧，保留了之前在2018年移植给他、但已开始衰竭的人类肾脏。由于该肾脏的衰竭，斯莱曼重新开始了定期的透析治疗，并且出现了需要频繁住院治疗的并发症，这使他成为了异种移植的候选人。

移植的猪肾脏在恢复血流后立即变为粉红色，并开始产生尿液，这是移植成功的迹象。肾脏健康的另一个指标是血液中肌酐的水平，斯莱曼在移植前的肌酐水平为10毫克/分升，到了第四天降至2.4毫克/分升，医生们希望其能降至正常范围的1.5左右。

这次手术的初步成果显示，至少在短期内，这些经过基因编辑的器官是安全的，并能像肾脏一样发挥作用。

缓解器官短缺危机的潜力

全球范围内，器官短缺已成为医疗领域面临的一大挑战。据统计，每年都有数以千计的患者因为找不到合适的器官捐赠而失去生命。在这一背景下，跨物种器官移植技术的突破，特别是猪肾移植给人类的成功案例，为缓解这一危机提供了新的希望和可能性。

器官短缺的现状

全球范围内，器官需求远远超过可用供体的数量。

许多患者在等待器官移植的过程中不幸离世。

器官捐赠的意愿和实际捐赠率之间存在较大差距。

跨物种器官移植的潜力

猪肾等动物器官的成功移植为解决器官短缺提供了新途径。

基因编辑技术的应用使动物器官更适合人体移植。

此技术的发展有望大幅增加可供移植的器官数量。

从动物试验到人体临床试验的跨越

跨物种器官移植的研究，从最初的动物试验阶段逐步进展到人体临床试验，标志着这一领域重大的科学突破。这一过程不仅涉及到复杂的科学技术挑战，还需要严格的伦理审查和法律规范。

科技突破的关键步骤

基因编辑技术的应用：通过精准的基因编辑，研究人员能够修改动物器官，使之更适合人体，减少免疫排斥反应。

安全性和有效性的评估：在跨入人体临床试验之前，必须通过一系列动物试验来验证移植器官的安全性和功能性。

人体临床试验的挑战

伦理审查：每一项人体临床试验都需要经过严格的伦理审查，确保试验的合理性和受试者的权益得到保护。

监管机构的审批：在不同国家和地区，涉及人体临床试验的项目都需要得到相应监管机构的审批，例如美国的食品药品监督管理局（FDA）。

移植科学的长期目标与梦想

实现更广泛的器官匹配

多种器官的移植可能性：未来，研究人员希望不仅仅是肾脏，更多类型的器官也能通过跨物种移植来挽救生命。

个性化移植方案：通过先进的基因编辑技术，实现针对特定患者的个性化器官修改，以提高移植成功率。

提高生活质量和长期存活率

减少免疫抑制剂的依赖：通过科学技术的进步，减少甚至消除移植后对免疫抑制剂的依赖，减轻患者负担，提高生活质量。

延长移植器官的存活期：通过不断的技术创新和临床研究，延长移植器官在人体内的功能期和存活期，最终实现与自体器官相近的长期存活。

面临的科学技术挑战

跨物种器官移植技术的发展虽然充满希望，但在实际应用过程中仍面临着重大的科学技术挑战。这些挑战不仅涉及技术层面的难题，还包括对人体健康和安全的长期影响的未知性。

器官排斥反应的管理

人体免疫系统可能会识别并攻击来自异种的器官，导致排斥反应。

研究人员需要开发新的免疫抑制策略，以提高移植器官的存活率。

基因编辑的精准性

通过基因编辑技术修改动物器官以减少排斥反应，需要极高的精准性和安全性。

任何基因编辑的误差都可能带来未知的健康风险。

传染病的风险

动物器官可能携带对人类有害的病原体，这些病原体在移植过程中可能会传递给接受者。

研究人员必须确保移植器官的彻底无菌，以避免潜在的传染病风险。

伦理问题与公众接受度

跨物种器官移植不仅是一项医学技术挑战，也引发了广泛的伦理和社会问题。公众对于使用动物器官进行人体移植的接受程度，以及这一做法引起的伦理争议，都是实现技术应用的重要因素。

伦理议题的探讨

动物权益：使用动物器官进行人体移植涉及到动物权益的问题，如何在救治人类生命和尊重动物权益之间找到平衡点，是必须面对的伦理议题。

生命尊严：跨物种器官移植引发了关于人类生命尊严和自然界秩序的深层次讨论。

公众接受度的提升

透明度：增强跨物种器官移植技术的透明度，让公众了解其科学依据和潜在利益，有助于提升公众接受度。

教育普及：通过科普教育提高公众对于这一技术的认知水平，缓解可能的恐惧和误解。

Q&A

猪肾移植对人体有哪些潜在风险？

免疫排斥反应

-由于猪肾和人体存在生物学差异，移植后可能会引发免疫系统的排斥反应。

-科学家通过基因编辑减少了这种风险，但长期效果和潜在的免疫问题仍需进一步研究。

传染病风险

-动物器官可能携带特有的病原体，存在将疾病传播给人类的风险。

-通过严格的筛选和基因编辑技术，可以大大降低这一风险。

长期生存率和功能性

-目前对于猪肾在人体内的长期生存率和功能维持情况尚缺乏足够的数据。

-需要长期的跟踪研究来评估移植猪肾的持久性能和可能出现的并发症。

基因编辑技术如何确保移植器官的安全性和兼容性？

基因编辑技术是实现跨物种器官移植的关键，它通过修改动物器官的基因组，增加器官与人体的兼容性，降低免疫排斥和疾病传播的风险。

提高兼容性

-通过删除或修改引起人体免疫反应的特定基因，减少移植后的排斥反应。

-加入人类兼容性基因，使动物器官表面的蛋白质更接近人体组织，从而提高兼容性。

降低疾病传播风险

-识别和去除可能携带病原体的基因，减少传染病风险。

-对动物进行严格筛选和监测，确保移植器官的安全性。

优化功能性

-对影响器官功能的基因进行编辑，以确保移植后的器官能够在人体内正常工作，发挥预期的功能。

-通过基因编辑技术的不断进步，未来的移植器官将更加高效和稳定。

猪肾移植手术的成功率有多高？

随着科技的进步和基因编辑技术的应用，猪肾移植手术的成功率在不断提高。初期的临床试验和案例研究表明，通过精准的基因修改，猪肾在人体内的存活时间和功能表现已经达到了令人鼓舞的水平。然而，要准确评估整体的成功率，还需要更多的数据和长期的跟踪研究。

成功率的影响因素

-基因编辑技术的精确性：通过精确编辑猪肾的基因，可以减少人体的免疫排斥反应，从而提高移植成功率。

-术后管理：成功的术后管理，包括免疫抑制剂的使用和定期监测，对提高移植器官的存活率至关重要。

如何看待使用动物器官进行人体移植的伦理问题？

使用动物器官进行人体移植，尤其是猪肾移植，引发了一系列伦理讨论。这些讨论涉及到动物权利、人类伦理和生命尊严等多个层面。

伦理考量的主要方面

-动物权利：在使用动物器官进行移植时，必须考虑到动物的福利和权利，确保动物不会遭受不必要的痛苦。

-生命尊严：保持对人类生命尊严的尊重，确保使用动物器官进行移植的行为符合伦理标准，不会降低人类生命的价值。

-公众接受度：增强对跨物种器官移植技术的透明度和公众教育，有助于提高社会的接受度和理解。

伦理议题的平衡

-救治与尊重并重：在追求利用动物器官救治人类疾病的同时，也需充分考虑和尊重伦理原则，寻找科技发展与伦理责任之间的平衡点。

-持续的伦理审议：随着技术的发展和应用范围的扩大，跨物种器官移植领域的伦理审议也应持续进行，确保每一步进展都符合伦理标准。

参考文献

Mallapaty S, Kozlov M. First pig kidney transplant in a person: what it means for the future. Nature. 2024 Mar 22. doi: 10.1038/d41586-024-00879-y. Epub ahead of print. PMID: 38519547.

Anand, R. P. et al. Nature 622, 393–401 (2023)。

van der Laan, L. J. W. et al. Nature 407, 90–94 (2000)。

Mohiuddin, M. M. et al. Lancet 402, 397–410 (2023)。