【论著】无心脑血管疾病危险因素成年受检者颈动脉管腔结构变化的相关因素分析

摘要：目的 分析无心脑血管疾病危险因素成年受检者颈动脉管腔结构变化及其影响因素｡ 方法 回顾性连续纳入2019年12月至2021年12月多中心“脑卒中高危人群筛查脑颈动脉超声规范化评分”数据库2 738 例无心脑血管疾病相关危险因素的成年受检者(男787 例,女1 951例),分别将男性､女性分为18 ~ 29､30 ~ 39､40 ~ 49､50 ~ 59､≥ 60 岁5 组,统计比较各年龄组间颈动脉内-中膜厚度(IMT)､颈总动脉内径(DCCA)､颈动脉球部内径(DBULB)､颈内动脉内径(DICA)及颈动脉不同节段内径之比[以颈动脉指数(CI)表示,CIBULB / CCA为DBULB / DCCA,CIBULB / ICA为DBULB / DICA,CIICA / CCA为DICA / DCCA]的差异性,并采用Spearman相关性分析及单因素线性回归方法分析各参数随年龄的变化情况｡采用单因素分析比较男女间以及不同侧别间各CI的差异,采用Spearman相关性分析方法分析各CI与颈总动脉IMT 的相关性｡应用多因素线性回归方法分析CIBULB / CCA､CIBULB / ICA及CIICA / CCA变化的影响因素｡ 结果  (1)IMT､DCCA､DBULB､DICA､CIBULB / CCA及CIBULB / ICA与年龄呈显著正相关性(男性r值分别为0. 121､0. 229､0. 260､0.055､0. 107､0. 229,女性r 值分别为0. 364､0.185､0. 199､0. 073､0. 077､0. 129,均P < 0. 01),CIICA/ CCA与年龄呈负相关性(男性r = - 0. 118,女性r = - 0. 049,均P < 0. 05),且年龄每增长1岁,男性IMT､DCCA､DBULB､DICA分别增长0. 003､0. 015､0.025､0. 004 mm,女性IMT､DCCA､DBULB､DICA分别增长0. 005､0. 011､0. 018､0. 005 mm｡(2)男性CIBULB/ ICA小于女性(1. 47 ± 0. 21比1. 51 ± 0. 22;t =-5. 566,P <0. 01),CIICA/ CCA大于女性(0. 78 ± 0. 11比0. 76 ± 0. 11;t = 6. 629,P < 0. 01);左侧CIBULB / CCA(1. 14 ± 0. 15比1. 13 ± 0. 15;t = - 2. 973,P < 0. 05)､CIICA/ CCA(0. 77 ± 0. 11比0. 76 ± 0. 11;t = - 3. 946,P < 0. 01)大于右侧｡男女性别之间CIBULB / CCA及左右侧之间CIBULB/ ICA差异均无统计学意义(男性比女性:1. 13 ± 0. 15比1. 13 ± 0.15,t = 1. 212,P = 0. 226;左侧比右侧:1. 49 ± 0. 22比1. 50 ± 0. 21,t =1. 112,P = 0. 266)｡CIBULB / CCA､CIBULB / ICA与IMT的增加呈正相关性(r值分别为0. 039､0. 070,均P <0. 05),而CIICA/ CCA与IMT的增加呈负相关性(r = - 0. 032,P < 0. 05)｡(3)多因素线性回归分析结果显示,年龄(β = 0. 081,P < 0. 01)､左侧(β = 0. 040,P < 0. 05)显著正向预测CIBULB / CCA,而IMT 对CIBULB/ CCA的影响差异无统计学意义(β = 0. 012,P > 0.05)｡年龄(β = 0. 148,P < 0. 01)､女性(β =0. 070,P < 0. 01)及IMT(β = 0. 030,P < 0. 05)为CIBULB/ ICA增加的独立影响因素｡年龄(β = - 0. 063,P < 0. 01)､女性(β = - 0. 088,P < 0. 01)显著负向预测CIICA / CCA,左侧显著正向预测CIICA / CCA(β =0. 053,P < 0 . 01),但IMT对CIICA / CCA的影响差异无统计学意义(β = - 0 . 022,P > 0 . 05)｡结论 无心脑血管疾病危险因素成年受检者的颈动脉管腔结构参数与年龄具有一定的相关性,年龄､性别､侧别及IMT为颈动脉内径比值变化的独立预测因素｡

颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis,CAS)是导致缺血性卒中的重要原因之一｡截至2018 年,我国40 岁及以上人群卒中人口标化患病率已达2.32% ｡2020 年我国卒中患病率已居世界首位｡既往研究已证实颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness,IMT)增加是CAS 病变早期的重要标志｡心脑血管疾病危险因素可促进颈动脉管腔发生CAS相关的正性或负性重构,但对于无心脑血管疾病危险因素的受检者,其颈总动脉(CCA)远段､颈动脉球部(carotid artery bulb,BULB)及颈内动脉(ICA)近段血管内径变化特征的研究报道较少｡因此,本研究旨在通过无心脑血管疾病危险因素受检者CCA､BULB 及ICA管腔内径的测值结果,分析颈动脉管腔结构变化与年龄的相关性,探究CAS发生前颈动脉管腔内径的改变及其影响因素,以获得预测CAS超早期变化特征的评估参数｡

1 对象与方法

1. 1 对象

按照纳入与排除标准,回顾性连续纳入2019年12月至2021年12月全国53 家国家卒中中心所在医院参与的“脑卒中高危人群筛查脑颈动脉超声规范化评分”基准数据库专项中2 738 例以健康体检为目的的成年受检者颈动脉超声检查数据,其中男787例(28. 7%),年龄18 ~ 69岁,平均(35 ± 11)岁;女1 951 例(71. 3%),年龄18 ~ 69 岁,平均(36 ±10)岁｡

纳入标准:(1)年龄≥ 18 岁;(2)既往无心脑血管疾病史及相关危险因素如吸烟､高脂血症､高血压病､糖尿病､冠心病､肥胖[体质量指数(body mass index,BMI)≥ 28 kg / m2]等者;(3)无服用抗血小板聚集､抗凝､调糖､降脂､降压等药物情况｡排除标准:(1)颈动脉IMT≥ 1. 0 mm或斑块形成(IMT≥1. 5 mm)者;(2)既往有心脑血管疾病相关症状与体征者｡

本研究均为门诊常规检查,所有测量为无创性检查,受检者对检查方式及本研究方案均知情同意｡

1. 2 仪器与方法

采用日本日立公司生产的Acendus彩色多普勒超声诊断仪,选择4. 0 ~ 8. 0 MHz 微凸阵探头,和(或)荷兰飞利浦公司生产的Epiq-5 或Epiq-7 超声诊断仪,选择3. 0 ~ 12. 0 MHz 超宽频线阵探头检测双侧颈动脉｡

颈动脉超声检查依据国家卫生健康委员会脑卒中防治工程专家委员会血管超声专家委员会发布的规范化检测与专家共识,分别测量并记录左､右侧CCA IMT及CCA(颈动脉分叉水平下方1. 0 ~1. 5 cm处)､BULB(ICA起始段管腔相对膨大处)､ICA(ICA前后壁相对平行处)管腔内径(分别为DCCA､DBULB､DICA;图1a),并通过彩色血流成像进一步观察以除外颈动脉斑块的存在(图1b)｡计算不同节段颈动脉管腔内径比值,并以颈动脉指数(carotid artery index,CI)表示,CIBULB / CCA为BULB与CCA的管腔内径比值(DBULB / DCCA),CIBULB / ICA为BULB与ICA的管腔内径比值(DBULB / DICA),CIICA/ CCA为ICA与CCA的管腔内径比值(DICA / DCCA),分析不同CI与年龄､性别､左右侧别及IMT的相关性与差异性｡

1. 3 统计学分析

应用SPSS 26. 0 软件统计并分析所有检测结果,采用Shapior-Wilk(SW)方法检验数据是否呈正态性分布,符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,组间差异性比较采用独立样本t 检验;非正态分布的计量资料以中位数及四分位数[M(P25,P75)]表示,组间差异性比较采用Wilcoxon秩和检验｡采用Levene 检验方法检验数据的方差齐性｡采用Spearman相关性分析方法对颈动脉内径等结构参数与年龄(将男性､女性分为18 ~ 29､30 ~ 39､40 ~ 49､50 ~ 59､≥60岁5个年龄组)及IMT间的相关性进行分析(高度相关:|r| ≥0. 8;中度相关:0. 5≤ | r | <0.8;低度相关:0. 3 ≤ | r | < 0. 5;弱相关:| r | <0. 3)｡通过绘制散点图判断数据间的线性关系,采用单因素线性回归分析方法计算IMT､DCCA､D BULB及D ICA随年龄变化的增量｡通过多因素线性回归分析方法分析CIBULB / CCA､CIBULB / ICA､CIICA / CCA变化的独立影响因素｡以P < 0. 05 为差异具有统计学意义｡

2 结果

2. 1 男女性CCA IMT､DCCA､DBULB､DICA及CIBULB/ CCA､CIBULB/ ICA､CIICA/ CCA随年龄变化趋势

研究结果显示,男性与女性的CCA IMT 以及DCCA､DBULB､DICA､CIBULB / CCA､CIBULB / ICA均随年龄增长呈现大致升高趋势,均呈正相关(男性r 值分别为0.121､0. 229､0. 260､0. 055､0. 107､0. 229,女性r值分别为0. 364､0. 185､0. 199､0. 073､0. 077､0. 129,均P < 0. 01)｡但CIICA/ CCA呈现出随年龄增长而减小的大致走向,二者呈负相关(男性r = - 0. 118,女性r =- 0. 049,均P < 0. 05)｡见表1,2和图2,3｡进一步对CCA IMT､DCCA､DBULB､DICA增长值的横断面计算显示,年龄每增长1 岁,男性分别增长0. 003､0. 015､0.025 及0. 004 mm,女性分别增长0. 005､0. 011､0. 018 及0. 005 mm｡

2. 2 不同性别､左右侧别CIBULB/ CCA､CIBULB/ ICA､CIICA/ CCA差异性比较及与CCA IMT相关性分析

男女性别间CIBULB / CCA及左右侧别间CIBULB / ICA比较,差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡女性CIBULB / ICA大于男性,而男性的CIICA/ CCA大于女性,差异均有统计学意义(均P < 0. 01)｡左侧CIBULB / CCA及CIICA/ CCA均高于右侧,差异均有统计学意义(均P <0. 05),见表3,4｡进一步对CIBULB / CCA､CIBULB / ICA､CIICA/ CCA与CCA IMT 进行相关性分析,结果表明,CIBULB / CCA､CIBULB / ICA与CCA IMT呈正相关(r 值分别为0. 039,0. 070,均P < 0. 05),CIICA/ CCA与CCA IMT呈负相关(r = - 0. 032,P < 0. 05)｡

2. 3 CI变化的独立影响因素分析

进一步将上述对CIBULB / CCA､CIBULB / ICA､CIICA/ CCA有影响(即P < 0. 05)的变量分别纳入多因素线性回归模型,结果显示,年龄(β = 0. 081,P < 0. 01)､左侧(β =0. 040,P < 0. 01)显著正向预测CIBULB/ CCA,而CCA IMT不能预测CIBULB/ CCA(β = 0. 012,P > 0. 05)｡年龄(β =0. 148,P < 0. 01)､女性(β = 0. 070,P < 0. 01)及IMT(β = 0. 030,P < 0. 05)为CIBULB/ ICA增加的独立影响因素｡年龄(β = -0. 063,P <0. 01)､女性(β = - 0. 088,P < 0. 01)显著负向预测CIICA/ CCA,左侧颈动脉显著正向预测CIICA / CCA(β = 0. 053,P < 0. 01),但CCA IMT对CIICA/ CCA的影响差异无统计学意义(β =- 0. 022,P > 0. 05)｡见表5｡

3 讨论

动脉粥样硬化性病变是一个从内皮损伤､内-中膜融合､斑块形成至血管狭窄及闭塞的病理发展过程,最终导致颈动脉源性缺血性卒中的发生｡多项研究已经表明,动脉粥样硬化的进展与年龄及性别等密切相关｡因此,以无心脑血管疾病危险因素的成年个体为研究对象,建立适合国人的颈动脉结构参数正常参考值及比较相关因素对颈动脉结构参数造成的影响,对发现颈动脉早期异常功能状态､预测CAS 的发生发展可能存在潜在的研究价值｡

CCA IMT的变化可以反映颈动脉管壁对血流动力学改变的适应性过程,是动脉粥样硬化早期最直接的指标｡Salonen和Salonen及Herder等的研究结果均指出,CCA IMT的增厚与年龄增加呈正相关性(分别为β = 0. 325,P = 0. 0003;β = 0. 359,P < 0.01)｡一项对879 例中国台湾无卒中及心肌梗死受试者CCA IMT 进展的前瞻性研究结果表明,年龄与IMT呈正相关(β = 0. 183,P < 0. 01),年龄可以作为IMT增加的独立预测因子｡本研究针对无心脑血管疾病危险因素的成年受试者的颈动脉管腔结构进行分析,结果显示,无论男性与女性,均存在IMT的进展,其中男性CCA IMT平均每年增加0. 003 mm,女性CCA IMT平均每年增加0.005 mm｡近期,Ding 等采用四维flow MRI 成像技术对62 名20 ~ 75岁无心脑血管疾病危险因素健康受试者的颈动脉管壁剪应力､压力梯度等参数进行评价,结果表明,CCA 及ICA 血流速度随年龄增长而减低｡Zhang等对动脉粥样硬化性心血管疾病的病理生理研究表明,上述现象的发生可能与管壁剪应力的减低有关,低剪应力导致动脉管腔内血流速度相对下降,增加血管壁脂质沉积的风险,继发CCAIMT增厚与动脉粥样硬化的发生｡此外,血流低剪应力加速血管内皮细胞凋亡,导致细胞间隙增宽,促进脂蛋白在内膜下沉积及动脉粥样硬化细胞趋化因子迁移,加速动脉粥样硬化进程｡

Jeon等对接受颈动脉MR血管成像(MRA)的300名无颈动脉狭窄的受试者进行回顾性分析,结果显示,CCA 与ICA 的内径随年龄增长显著增加｡2015年Kamenskiy等通过CT血管成像(CTA)分析了年龄对颈动脉血管结构的影响,研究结果显示,随着年龄的增长,CCA及ICA内径均有增加趋势(CCA:左侧r =0. 17,右侧r =0. 60;ICA:左侧r = 0. 21,右侧r = 0. 14)｡本研究结果表明,DCCA､DBULB､DICA与年龄呈正相关性,可能的原因为随着年龄的增长,颈动脉胶原纤维增加､弹性纤维相对减少,管壁弹性和顺应性下降,继发动脉管壁增厚,进而引起管腔的扩张｡此外,年龄增长造成血管紧张素的分泌增加,导致颈动脉氧化应激状态,诱发动脉管壁的炎性反应,促进内膜损伤,加速CAS的进程｡本研究另计算了男性与女性DCCA､DBULB､DICA随年龄增加而增长的情况,其中,以DBULB增长最为明显(年龄每增长1岁,男性增长0. 025 mm,女性增长0. 018 mm),DCCA次之(年龄每增长1岁,男性增长0. 015 mm,女性增长0.011 mm),DICA随年龄的增长幅度最小(年龄每增长1岁,男性增长0. 004 mm,女性增长0. 005 mm)｡

本研究结果表明,CIBULB/ CCA､CIBULB/ ICA均随年龄的增长而增加,但CIICA/ CCA表现出相反的趋势,即随着年龄增加而减小｡提示在无心脑血管疾病相关危险因素的成年受检者中,颈动脉管腔早期可能已经发生外向性的扩张,并随着年龄增长逐渐出现负性重构的趋势｡值得注意的是,BULB 是颈动脉内径受年龄影响最大的部位,作为ICA起始段的膨大处,血液在此形成的生理性低速涡流是脂质沉积､动脉粥样硬化斑块好发于此的重要原因｡因此,BULB内径的增宽是提示CAS早期管腔发生正性重构的重要标志之一,本研究的CIBULB / CCA､CIBULB / ICA可以作为进一步量化BULB正性重构的评估指标｡

Krejza等对500 例包含有高血压病､高脂血症､糖尿病及心房颤动等危险因素受试者(男194例,女306例)的颈动脉超声结果分析表明,即使校正了受试者的体表面积､颈部长度等因素,男性的CCA与ICA内径仍大于女性[DCCA:(6.52 ± 0. 98)mm比(6. 10 ± 0. 80)mm;D ICA:(5. 11 ± 0. 80)mm 比(4.66 ± 0. 78)mm,均P < 0. 01]｡2004 年,国内有研究报道了北京市某地区43 ~ 73岁中老年人群[平均年龄(56. 5 ± 8. 1)岁]的颈动脉检测结果,研究结果显示,不同年龄组男性的CCA及BULB内径均大于同年龄组的女性｡另有研究表明,男性各心腔大小和主､肺动脉内径明显大于女性｡因此,推测男性和女性在心血管结构及功能上的先天差异是造成颈动脉内径不同的主要原因｡本研究结果通过CCA､BULB及ICA的内径之比,消除了生理差异对管腔内径的影响后,结果仍显示男性CIBULB / ICA､CIICA/ CCA大于女性,进一步说明性别是导致颈动脉内径差异的重要因素之一｡

1990年Fisher和Fieman通过CAS形成与颈动脉分叉结构的解剖因素研究指出,颈动脉分叉结构的差异可能是造成不同个体间CAS 性病变的发生与不对称性分布的重要原因｡此后,2001 年Schulz和Rothwell采用欧洲颈动脉手术试验(European carotid surgery trial,ECST)标准纳入5 395例行血管造影成像患者的数据并进行分析,结果显示,17%的患者左､右侧颈动脉的DICA / DCCA存在差异性｡2018年Kim等通过比较卒中患者瘫痪侧步态恢复模式,指出左侧大脑半球的脑梗死较右侧半球多发,说明缺血性卒中的发生与颈动脉侧别相关｡2022年高越等对707 例卒中患者责任病灶侧别的研究结果表明,左侧颈动脉斑块最大面积与狭窄程度均大于右侧,提示颈动脉病变程度左侧可能重于右侧｡本研究虽然无终点事件的结果分析,但在一定程度上仍然反映出颈动脉结构相关参数存在侧别的差异,即使受检者无心脑血管疾病危险因素,CIBULB / CCA及CIICA/ CCA左侧仍大于右侧,说明左侧颈动脉血管结构相关检测参数的改变较右侧显著,体现了在动脉粥样硬化超早期阶段CI的预测价值｡此外,CI 的变化受两个节段颈动脉内径的共同影响,与单一的颈动脉内径相比,CIBULB / CCA､CIBULB / ICA及CIICA/ CCA对于颈动脉结构变化与侧别的差异可能更加敏感｡因此,CI对动脉粥样硬化超早期具有更好的预测效果,这是既往研究未关注或关注较少的方面,也是本研究的创新性｡

Bots等于1997 年对1 715 名受检者的颈动脉超声数据进行了横断面分析后发现,随着CCAIMT的增加,CCA 舒张末期内径逐渐增大｡近期,Kozakova等对571 例无心血管风险因素受试者颈动脉超声结果进行统计分析表明,CCA IMT的增加与CCA 内径存在独立相关性(β = 0. 19,P <0.01)｡但是,上述研究结果仅关注了CCA 内径随IMT的变化,并未考虑BULB 及ICA可能出现的改变｡本研究进一步探索了颈动脉内径之比与IMT之间的关联,发现CIBULB / CCA､CIBULB / ICA均与IMT具有正相关性,其机制可能与管腔内径伴随IMT增加而发生的顺应性改变有关｡在生理情况下,CCA IMT的增厚反映了与血流动力学相关的管壁剪应力的变化及管腔内径随之发生的顺应性变化｡

CI可以体现颈动脉分叉处解剖结构的早期变化,预测颈动脉内-中膜增厚的风险｡建立CI 参考值可以使颈动脉结构的评估不再局限于IMT和内径的绝对大小｡内径的比值减小了分析过程中个体间先天差异造成的偏倚,由于消除了身高､体质量等影响单一部位血管结构的因素,CI可以更加客观地反映颈动脉在不同性别､左右侧别之间的差异及CAS的发生发展规律,并作为超早期颈动脉管腔结构改变的重要预测参数｡

本研究通过对多中心､大样本数据的分析,获得了男女性别､不同年龄段间无心脑血管疾病危险因素的成人受检者颈动脉结构参数的参考值｡但是,由于并未纳入IMT增厚与斑块形成的患者,尚不能完全说明动脉粥样硬化病变与解剖结构之间的因果关系,后续我们将会对此深入研究,并探索血流动力学参数与CI之间的相互作用,为超声进一步精准评估超早期CAS病变奠定基础｡