年终盘点：2019年肿瘤领域重磅级亮点研究成果丨梅斯医述评
2019-12-23 小M MedSci原创
2019年科学家们在肿瘤学研究领域发表了很多重磅级的研究，本文中小M就对2019年该领域发表的亮点研究进行整理，分享给大家！
时至岁末，2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，2019年科学家们在肿瘤学研究领域发表了很多重磅级的研究，本文中小M就对2019年该领域发表的亮点研究进行整理，分享给大家！
图片来源：Wellcome Collection
【1】Nature：科学家揭示胰腺癌两种独特的产生和生长方式
doi:10.1038/s41586-019-0891-2
胰腺癌因其恶性程度高、难以诊断和治疗而被称为“癌症之王”，为了研究胰腺癌的起源，2019年1月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自英国弗朗西斯克里克研究所等机构的科学家们通过研究开发出了一种新方法，其能够在三维水平下分析癌症的活组织样本；研究者发现，胰腺癌是在胰腺导管壁中产生的，而且其依赖于胰腺导管的尺寸，向内或向外生长，这或许就能够解释了几十年来科学家们在胰腺癌二维切片中所观察到的形状差异。
通过在三维水平下分析胰腺癌的产生过程，研究人员确定了两种不同类型且起源自导管细胞的胰腺癌，即在胰腺导管内部生长的“内生性”肿瘤和向胰腺导管外部生长的“外生性”肿瘤。此外，研究者还对胰腺导管进行了模拟，描述了单个细胞的几何形状以便了解组织的形状，这种模型和实验结果均证实，当胰腺导管直径小于约20微米时，癌症就会向外生长。
本文中研究人员阐明了胰腺癌的起源机制，相关研究结果有望帮助开发新型胰腺癌疗法，此外，研究者所开发的新技术或许还适用于其它器官的癌症，比如肺部气道和肝脏导管中的癌症会与胰腺癌表现出相同的行为。
【2】JAMA Intern Med：长期服用阿司匹林与慢性乙肝患者肝癌风险降低29%相关
doi:10.1001/jamainternmed.2018.8342
2019年3月，一项刊登在国际杂志JAMA Internal Medicine上的研究报告中，来自台北容民总医院的科学家们通过研究发现，服用阿司匹林与慢性乙型肝炎患者肝癌发生风险降低29%直接相关。这项研究中，研究人员通过对台湾健康保险研究数据库中的信息进行筛选，共选出了10615名慢性乙型肝炎患者纳入研究之中，每日接受阿司匹林治疗、并持续90天或以上的患者被分到阿司匹林治疗组，从未接受过血小板药物治疗的患者被分到未治疗组，随访持续至参与者肝癌确诊、死亡或研究结束；治疗组患者大多从中年开始接受低剂量阿司匹林治疗，平均持续时间为3.1年。
研究者发现，阿司匹林治疗组的5年累积肝癌发病率为5.2%，未治疗组5年累积发病率为7.78%，阿司匹林显著降低了乙肝患者的肝癌发病率；当将多种相关因素进行多变量分析，阿司匹林治疗依然是影响肝癌发生的独立因素；且每日服用阿司匹林90天及以上与肝癌发生风险降低29%有关。
目前来看，尽管阿司匹林在预防肝癌的研究现状上表现十分乐观，但在乙肝患者中广泛使用阿司匹林还为时过早，这还需要科学家们后期大量的研究来证实；当然了，阿司匹林或能为胃肠病学、肝病、传染病和肿瘤学等领域的研究和疗法开发带来实质性上的变革，或将改善数亿患者的机体健康。
【3】BMC Public Health：喝一瓶酒等于抽多少支烟？巧妙换算有望帮助评估癌症风险
doi:10.1186/s12889-019-6576-9
2019年3月，一项刊登在国际杂志BMC Public Health的研究报告中，来自南安普敦大学等机构的科学家们通过研究评估了中度饮酒相关的癌症风险，同时研究人员将这一风险与吸烟所致的癌症风险进行了比较。目前我们都知道癌症和烟草之间的明确关联，而研究其二者之间的关联或能提供一种方式来帮助研究人员揭示中度饮酒和癌症之间的关系。
研究人员发现，每周摄入1瓶酒罹患癌症的风险与女性每周吸10支烟，或男性每周吸5支烟等同；文章中，研究人员对非吸烟者男性进行了评估，发现每周饮用一瓶葡萄酒带来的终生患癌风险值为1.0%，而这个数字在非吸烟者女性中为1.4%。因此如果有1000个男性和1000个女性每周每人各自喝掉1瓶葡萄酒，那么与不喝酒的人相比，会有额外10名男性和14名女性在其一生中的某个时刻患上癌症。在男性群体中最主要的癌症风险集中在消化道，而在女性群体中则由55%的病例是与乳腺相关的癌症。
这项研究非常重要，因为其会让我们意识到，即便是中度饮酒（比如每周一瓶葡萄酒）也会给机体带来患癌风险，尤其是乳腺癌（英国女性最常见的癌症类型）。
【4】Lancet：HPV疫苗的接种在几十年内可能消除宫颈癌
doi:10.1016/S0140-6736(19)30298-3
2019年6月，一项刊登在国际杂志The Lancet上的研究报告中，来自加拿大拉瓦尔大学的科学家们通过研究表示，接种疫苗5到8年后，13至19岁女性的HPV16和18感染率会显著下降83%，20至24岁女性则会下降66%。
这项研究一共纳入了6000万人接种后8年的随访数据，结果显示了HPV疫苗接种对女性HPV感染和宫颈上皮内瘤变2+（CIN2），及对男性和女性肛门生殖器疣的影响。参与者不仅HPV病毒感染率会下降，肛门生殖器疣在15至19岁女孩中显著下降67%，在20至24岁女性中下降54%，在25至29岁女性中显著下降31%。
基于本文研究结果，研究人员认为，未来如果能够实现和维持足够高的疫苗接种率，那么人类有望在未来几十年内消除宫颈癌。
【5】BMJ：含糖饮料增加肿瘤风险，100%纯果汁也不例外
doi:10.1136/bmj.l2408
2019年7月，一项刊登在国际杂志BMJ上的研究报告中，来自巴黎第十三大学等机构的研究人员通过研究分析了含糖饮料（如加糖饮料和100%果汁）、人工甜味饮料与人群癌症风险之间的关系。
这项研究中共有101257名成年参与者参与到了研究中，参与者的平均年龄为42.4岁，研究者对参与者随访5.1年，采用24小时重复饮食记录对含糖饮料和人工加糖饮料的消费量进行了评估，记录3300种不同食品和饮料的日常消费情况。研究的主要终点为饮料消费与整体、乳腺、前列腺和结直肠癌风险之间的关联。
研究人员发现，每日多摄入含糖饮料100ml会增加总体肿瘤风险18%；每日多摄入100%纯果汁100ml会增加总体肿瘤风险12%；每日多摄入含糖饮料100ml，会增加患乳腺癌风险22%。含糖饮料会显著增加参与者的总肿瘤及乳腺癌患病风险，但人工加糖饮料与肿瘤风险不相关；此外，100%果汁的消耗量与整体癌症的风险显著相关。
因此，饮用含糖饮料与总体癌症和乳腺癌的风险呈正相关，即使是100%果汁也会导致整体癌症风险增加。
图片来源：Wikipedia
【6】NEJM：奥拉帕利维持治疗种系BRCA突变的转移性胰腺癌获成功
doi:10.1056/NEJMoa1903387
既往研究发现，种系BRCA1/BRCA2突变的胰腺癌患者对PARP抑制剂—奥拉帕尼治疗有效，2019年7月，一项刊登在国际杂志NEJM上的研究报告中，来自特拉维夫大学等机构的科学家们就通过研究评估了PARP抑制剂用于胰腺癌维持治疗的3期临床试验（POLO）。文章中，研究人员招募携带种系BRCA突变的转移性胰腺癌患者进行研究，这些患者均接受过≥16周的一线含铂治疗且疾病未发生进展，患者按3∶2随机分配至奥拉帕利（300mg，每天两次）维持治疗组或安慰剂组。
研究人员共筛选到了3315例患者，其中247例患者携带种系BRCA突变，154例进入随机分组，包括治疗组92例，对照组62例；研究结果表明，无论患者之前对含铂化疗的反应如何，相比对照组而言，奥拉帕利维持治疗组的无进展生存期（PFS）得到了显著改善，中位PFS分别为7.4个月和3.8个月（HR 0.53；95% CI 0.35~0.82；P=0.0038）；而且从第6个月开始，奥拉帕利维持治疗组患者的无进展生存比例是对照组的2倍。
本文研究结果表明，对于含铂化疗后未进展的种系BRCA突变的转移性胰腺癌患者，奥拉帕利维持治疗能使患者的无进展生存期明显长于安慰剂组，且能让患者的疾病获得临床意义的改善。
【7】NEJM：科学家发现鼻咽癌新型疗法
doi:10.1056/NEJMoa1905287
鼻咽癌在全球影响着大约13万患者的健康，尤其以中国的华南、东南亚和北非地区人群的患病率最高；有超过70%的患者在确诊鼻咽癌时疾病已经进展到晚期阶段，癌症的远端转移是患者复发和死亡的主要原因。2019年9月，一项刊登在国际杂志NEJM上的研究报告中，来自中国中山大学等机构的科学家们开展了一项多中心、随机、对照的3期临床试验，旨在阐明吉西他滨联合顺铂作为诱导化疗在新诊断局部晚期鼻咽癌患者中的有效性和安全性。
文章中，研究者共纳入480例患者进行试验，其中包括诱导化疗组242例和标准治疗组238例；研究结果表明，诱导化疗组的3年无复发生存率为85.3%，而标准治疗组为76.5%，诱导化疗组患者的癌症复发或死亡风险显著降低了49%。同时诱导化疗组和标准治疗组的3年总生存率分别为94.6%和90.3%，诱导化疗组的死亡风险降低了57%。此外，诱导化疗组的远处无复发生存和局部无复发生存状况也得到了显著改善。
本文研究结果表明，在对局部晚期鼻咽癌患者进行治疗的过程中，相比单独放化疗而言，增加诱导化疗手段或能显著延长患者的无复发生存期和总生存期，这或有望为鼻咽癌患者的治疗带来新的希望和选择。
本项研究获得2019年best of ASCO及CSCO年度成就奖。
【8】Nature：转移性实体瘤的全癌全基因组分析
doi:10.1038/s41586-019-1689-y
2019年10月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自荷兰Hartwig医学基金会的科学家们通过研究描述了一项迄今为止最大的转移性实体瘤全基因组研究。转移性癌症是癌症患者死亡的主要原因，且与不良的治疗效果有关，研究人员需要了解晚期癌症的特征从而帮助适应个性化治疗，减少过度治疗并改善预后。
这项研究包括了分别对2520对肿瘤和正常组织进行全基因组测序的数据，并且在中值深度为106倍和38倍下进行了分析，调查了超过7，000万种体细胞变体。研究者发现，转移性病变的特征性突变变化很大，具有反映原发性肿瘤类型的突变，并且全基因组重复事件发生率很高（56%）。单个转移灶相对均质，绝大多数（96%）驱动基因突变是克隆性的，高达80％的肿瘤抑制基因通过不同的突变机制双等位失活。
尽管转移性肿瘤基因组显示出与原发性肿瘤相似的突变态势和驱动基因，但研究人员此次的发现可能有助于鉴别个别患者对治疗或耐药性做出反应的特征；因此本文中，研究人员建立了一种方法来审查临床关联性及其潜在的可操作性。对于62%的患者而言，这种方法能对患者进行分层，从而更有针对性地进行临床治疗，这无疑揭示了全面基因组肿瘤图谱对癌症精密医学研究的重要性。
【9】Nature：KRAS靶向药物AMG 510有望成为非小细胞肺癌新药
doi:10.1038/s41586-019-1694-1
KRAS基因突变被认为是整个人类癌症谱系中肿瘤发生最常见的驱动因素，尽管其如此普遍，突变的KRAS蛋白仍然被认为是一个非常棘手的治疗靶点；2019年11月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自美国安进公司等机构的科学家们报告了首个KRAS（G12C）抑制剂AMG 510的首个人体临床试验结果。
AMG510是一种小型分子，其或能以高度的特异性和敏感性与一种突变的KRAS形式进行结合，并抑制该蛋白的功能。在临床前分析中，AMG510能诱发KRASG12C肿瘤消退，并能有效提高化疗和靶向药物的抗肿瘤效果。
该项临床I期研究结果显示，在10例可评估的NSCLC患者中，有5例（50%）获得部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），疾病控制率达到90%（9/10）；5例获得PR的患者在读取数据时已经治疗7.3-27.4周，并且仍在接受治疗。其中有1例获得PR的患者在读取数据后病情继续改善，在第18周获得完全缓解（CR）。
因此，在临床试验中AMG510能够展现出强大的抗肿瘤活性，这是临床试验中对特殊KRAS抑制剂产生反应的首个研究证据。其对于缺乏有效治疗方法的患者而言或是一种潜在的疗法选择。
【10】阿替利珠单抗联合贝伐单抗在治疗不可切除肝细胞癌上的疗效优于索拉非尼
https//www.esmo.org/Oncology-News/Atezolizumab-in-Combination-with-Bevacizumab-Provides-Superior-Outcome-Compared-with-Sorafenib-in-Unresectable-HCC
2019年11月，在新加坡举办的欧洲肿瘤医学会议（ESMO）上，来自国立台湾大学癌症研究中心等机构的科学家们公布了他们进行的III期IMbrave150临床试验的结果。研究者表示，与目前不可切除肝细胞癌（HCC）的标准疗法——索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐单抗或能作为一线疗法显著延长患者的总生存期（OS）和疾病无进展生存期（PFS）。
研究人员共招募了此前未接受过系统性治疗的HCC患者，2：1随机分组，其中336名患者接受阿替利珠单抗（1200mg静脉注射）和贝伐单抗（15mg/kg）联合治疗（每三周），另外165名患者接受索拉非尼（每天两次，400mg）治疗。患者中位随访时间为8.6个月。
与索拉非尼组患者13.2个月的总生存期相比，阿替利珠单抗联合贝伐单抗组患者的中位总生存期无法估计；而阿替利珠单抗联合贝伐单抗组患者的中位无进展生存期为6.8个月，索拉非尼组的中位无进展生存期则为4.5个月。达到了研究的主要终点。
根据RECIST v1.1标准，联合治疗组与索拉非尼组的客观缓解率（ORR）分别为27%与12%（p < 0.0001）；若根据mRECIST标准，则联合治疗组的ORR约为索拉非尼组的3倍，分别为33%和13%（p < 0.0001）。
联合用药组患者的中位治疗时间为7.4个月，而索拉非尼组为2.8个月。
研究结果表明，在此前没有接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者中，相比索拉非尼治疗而言，阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗在 改善患者OS和PFS上均表现出了统计学上的显著性差异和临床意义的改善，且组合用药的安全性与每种药物已知的安全性一致。
基于IMbrave150临床试验的结果，研究者认为，阿替利珠单抗联合贝伐单抗组合性疗法有望成为改变不可切除肝细胞癌的一种一线治疗策略。
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