Cardiovasc Res ：使用磷酸二酯酶 2A 和 4B 进行基因治疗可通过改善亚细胞 cAMP 区室来改善心力衰竭和心律失常

研究背景及目标：

近期研究表明，通过心脏磷酸二酯酶（PDEs）如PDE4B的基因治疗，可以有效预防小鼠心力衰竭。然而，除了普遍降低心肌细胞环磷酸腺苷（cAMP）水平外，其有益作用的确切分子机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨PDE2A和PDE4B基因治疗是否可以通过作用于并恢复不同亚细胞微区中改变的cAMP分区，来预防压力过载引起的小鼠心力衰竭。

研究方法与结果：

我们通过主动脉缩窄（TAC）诱导小鼠心力衰竭，然后通过尾静脉注射腺相关病毒9型（AAV9）载体，分别过表达PDE2A3、PDE4B3或作为对照的萤火虫素酶。实验持续8周。在此期间，我们通过超声心动图和组织学评估心脏的形态和功能。结果显示，PDE2A和特别是PDE4B的基因治疗能够显著减轻TAC诱导的心脏肥大、纤维化以及心肌收缩功能的下降。

为了进一步了解PDE基因治疗的机制，我们使用靶向cAMP生物传感器进行活细胞成像。结果表明，PDE过表达能够恢复与Ryanodine受体2型（RyR2）和富含小窝蛋白的质膜相关的微区中的cAMP分区改变。这种恢复伴随着PDE2A3过表达后小窝蛋白3（Cav3）水平的改善，PDE4B3过表达心脏中RyR2磷酸化的减少，以及在单细胞中测量的异丙肾上腺素刺激下两种PDE的抗心律失常作用。

特别值得注意的是，过表达的PDE4B与RyR2微区的强关联性能够防止由RyR2的A2254V突变引起的人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中出现钙泄漏和心律失常。这种突变会导致儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT），这是一种严重的心律失常。

研究结论：

我们的研究数据表明，通过PDE2A和PDE4B的基因治疗，可以通过恢复功能相关亚细胞微区中改变的cAMP分区，预防心力衰竭以及相关的心脏重构和心律失常。这项研究不仅揭示了PDE基因治疗的潜在机制，还为未来心力衰竭的基因治疗提供了新的方向。

总之，PDE基因治疗通过靶向不同的心肌细胞微区，显著改善了心脏的结构和功能。这种治疗方法在防止心力衰竭的进展和改善心肌功能方面展现出巨大的潜力，特别是在恢复由于心力衰竭而改变的cAMP信号传导路径方面。这一研究成果为未来心力衰竭的治疗提供了新的希望和理论基础。

原始出处：

Pavlaki N, Froese A, Li W, De Jong KA, Geertz B, Subramanian H, Mohagaonkar S, Luo X, Schubert M, Wiegmann R, Margaria JP, Ghigo A, Kämmerer S, Hirsch E, El-Armouche A, Guan K, Nikolaev VO. Gene therapy with phosphodiesterases 2A and 4B ameliorates heart failure and arrhythmias by improving subcellular cAMP compartmentation. Cardiovasc Res. 2024 May 22:cvae094. doi: 10.1093/cvr/cvae094. Epub ahead of print. PMID: 38776406.