当抗甲状腺药物造成肝损伤时 如何改善甲亢症状？
2017-12-28 佚名 环球医学
Graves病（GD）是一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身免疫疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症群、弥漫性甲状腺肿、眼征、皮损等症状。通过学习此病例我们将会更好的了解Graves病、甲亢的常见病因及GD的发病机制等
Graves病（GD）是一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身免疫疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症群、弥漫性甲状腺肿、眼征、皮损等症状。通过学习此病例我们将会更好的了解Graves病、甲亢的常见病因及GD的发病机制等
病例介绍
主诉 心慌、多汗、易激动、伴乏力7个月，加重2个月。
现病史 第1次入院时情况：患者主因心慌、多汗、易激动、伴乏力2个月，食欲差、恶心、呕吐半个月第1次入院。缘于2个月前无明显诱因出现心慌、易出汗、情绪激动，伴周身乏力，且蹲下后不能自行站立，近半个月患者自觉胃部不适，食欲差，饭后时有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，于当地医院按（胃炎）对症治疗（具体不详），效果不佳。后经进一步检查甲状腺功能，诊断为甲亢，没有应用抗甲状腺药物，为进一步诊治收住院。查体：神清，表情倦怠，痛苦貌，皮肤潮湿，甲状腺Ⅰ度肿大，质韧，无杂音，心率108次／分，律不齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未触及。肠鸣音正常。双手震颤，双下肢无水肿。血常规：WBC 3﹒5 ×109／L，NE%43﹒1%，NEUT 1﹒5 ×109／L。甲状腺功能：TSH ＜0.01μI U／ml，FT326﹒77p mol／L，FT477﹒4p mol／L。甲状腺摄碘率：3小时80%，6小时84%，24小时86%，TPOAb 770U／ml，TGAb 62﹒5U／ml，TRAb 1﹒5s／m，TSAb 1﹒13s／m。心电图示：窦性心律，房性期前收缩。诊断为：Graves病，甲亢，粒细胞减少。予以升高白细胞、营养支持、减慢心率等综合治疗，症状减轻、血常规正常、肝功能正常，病情好转，继续口服升白药物、β受体阻断剂，同时加用抗甲状腺药物甲巯咪唑1次10mg，1日2次，出院。
本次入院情况：自上次出院后服用甲巯咪唑1次10mg，1日2次；普萘洛尔1次20mg，1日3次；醋酸泼尼松1次10mg，1日2次；患者进食量较前增加，出汗量较前减少，乏力症状减轻，蹲下可以自行站立，体重较前增加13.5kg，定期复查甲状腺功能，根据甲状腺功能逐渐调整甲巯咪唑的用量，3个月于门诊复查，当时甲巯咪唑的用量为1日15mg，1日1次；普萘洛尔1次10mg，1日3次。甲状腺功能：FT37﹒36p mol／L，FT422﹒07p mol／L，TSH 0﹒54μI U／ml；肝功能：ALT 96U／L，AST 62U／L，ALP 163U／L，加用甘草酸二铵1次100mg，1日3次，保肝治疗。但患者自行停用了抗甲状腺药物，近两个月出现双下肢无力，由下蹲站立时困难，伴多汗、食欲减退，体重较3个月前减轻5kg，为进一步治疗而入院。患者本次发病以来，精神、睡眠、食欲均欠佳，大、小便正常。
既往史 既往体健，无肝炎、结核病史，无外伤手术史。预防接种史不详。
家族史 无家族性遗传病及传染病史。
个人史 无烟、酒等不良嗜好。
既往用药史 本次入院前曾应用甲巯咪唑、普萘洛尔、甘草酸二铵治疗。
过敏史 无药物及食物过敏史。
【体格检查】
一般状况 女性，50岁，身高162c m，体重57.5kg，发育正常，营养一般。神清语利，表情倦怠，查体合作。
生命体征 T 36﹒6℃，P 92次／分，R 27次／分，BP 144／75mmHg。
皮肤 全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未及肿大。
五官 头颅无畸形，双眼无上睑挛缩、睑裂增宽，Stell wag征、Mobius征、von Graefe征、Joffroy征均阴性，眼睑无水肿，结膜无充血，巩膜无黄染，双侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏。耳鼻检查无异常。口唇无发绀。咽无充血，扁桃体无肿大。
颈部 颈两侧对称，无颈静脉怒张及颈动脉异常搏动。颈软，气管居中，甲状腺Ⅰ度肿大，质韧，无压痛，甲状腺左右叶均可闻及血管杂音。
胸部 胸廓对称，双侧呼吸动度一致，无皮下气肿，胸骨无压痛，触觉语颤均等，无增强或减弱，叩诊清音，肺肝浊音界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音。
心脏 心前区无隆起，触无震颤，心界不大，心率108次／分，心律不齐，心音强弱不等，心尖部可闻及3／6级收缩期吹风样杂音。
腹部 腹部平坦，无腹壁静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波。腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未及。无异常包块。叩诊鼓音，移动性浊音阴性。肠鸣音正常。
四肢 脊柱、四肢无畸形，活动自如，双手震颤，双下肢轻度指凹性水肿。
神经系统 生理反射存在，双巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。
辅助检查
1﹒血常规WBC 3﹒41 ×109／L，NE%19﹒3%，NEUT 0﹒7 ×109／L。
2﹒肝功能ALB 33g／L，余项正常；乙肝五项：HbsAb（＋），其余均阴性；电解质：Na 146﹒3mmol／L，K 3﹒45mmol／L，Cl 111﹒3mmol／L，Phos 1﹒67mmol／L。
3﹒甲状腺功能FT3＞30.8p mol／L，FT490﹒15p mol／L，TSH ＜0.01μIU／ml。
4﹒甲状腺彩超 甲状腺弥漫性病变，血流丰富，甲状腺右叶稍高回声。
5﹒腹部超声 肝、胆、脾、胰未见异常。
6﹒ECG心房纤颤。
入院诊断
1﹒Graves病，甲亢 ①甲亢性肌病；②粒细胞减少；③甲亢性心脏病。
2﹒药物性肝损伤。
诊疗经过 患者诊断明确，入院后内科Ⅱ级护理，初始医嘱如下：
低碘、高维生素、高蛋白、高热量饮食
盐酸普萘洛尔片10mg tid po
华法林片2.5mg qd po
利可君片20mg tid po
地榆升白片2片tid po
维生素B1片20mg tid po
阿卡波糖片50mg tid po
注射用水溶性维生素2支＋10%氯化钾注射液10ml ＋生物合成人胰岛素注射液6U ＋5%葡萄糖注射液500ml ivgtt qd
注射用复合辅酶0.2mg＋单硝酸异山梨酯25mg ＋10%氯化钾注射液5ml＋生物合成人胰岛素注射液3U ＋5%葡萄糖注射液250ml ivgtt qd
入院后，考虑患者院外应用抗甲状腺药物甲巯咪唑后出现肝功能受损，而且目前白细胞总数3.41 ×109／L（＜4.0×109／L），中性粒细胞0.7×109／L，故未给予抗甲状腺药物，而是予以盐酸普萘洛尔降低心率，改善甲亢症状，以及补充维生素、改善心肌血液供应、营养心肌、补充能量、抗凝等治疗。刚住院时常规检测，餐后血糖偏高，达10.5mmol／L，给予阿卡波糖1次50 mg，1日3次，口服，暂时控制血糖，血糖恢复正常后，停用了阿卡波糖。入院后监测血压持续偏高，给予盐酸贝那普利1次10mg，1日1次。因白细胞及粒细胞减少、血钾偏低，给予地榆升白片及利可君升白细胞、氯化钾缓释片补钾治疗，复查血钾正常后，停止补钾治疗。入院后因升白细胞效果欠佳，监测白细胞持续偏低，加用醋酸泼尼松1次10mg，1日1次，后增加剂量至1次15mg，1日1次，白细胞仍低，遂应用重组人粒细胞刺激因子皮下注射，白细胞升至正常后停用重组人粒细胞刺激因子皮下注射。期间肌电图检查结果提示肌源性损害。查摄碘率升高，峰值提前，甲状腺静态显像提示甲状腺增大（60g），均符合Graves病、甲亢的表现。很快患者的白细胞再次下降，考虑白细胞减少与甲亢有关，再次予以重组人粒细胞刺激因子皮下注射将白细胞升至正常后，联系放射性核素科进行了放射碘治疗。
出院诊断
1﹒Graves病，甲亢 ①慢性甲亢性肌病；②粒细胞减少；③甲亢性心脏病：心房纤颤；④糖耐量异常。
2﹒高血压2级，中危。
病例特点与诊断要点
1﹒病史
心慌、多汗、易激动、伴乏力7个月，双下肢无力2个月。
2﹒症状与体征
多汗、乏力、体重下降等高代谢症状，同时伴有心慌、易激动、纳差、恶心、呕吐等循环系统、神经系统和消化系统等多系统受累表现，更重要的是，两次发病均出现明显肌无力症状，以骨盆带肌受累明显。入院后多次测血压均＞140／90mmHg，最高150／80mmHg。查体：甲状腺Ⅰ度肿大，质韧，无压痛，甲状腺左右叶均可闻及血管杂音。
3﹒辅助检查
（1）血常规：WBC 3﹒41 ×109／L，NE%19﹒3%，NEUT 0﹒7 ×109／L。
（2）甲状腺功能：FT3＞30.8p mol／L，FT490﹒15p mol／L，TSH ＜0.01μI U／ml，TRAb、TSAb阳性（第1次住院时）。
（3）甲状腺彩超：甲状腺弥漫性病变，血流丰富，甲状腺右叶稍高回声。
（4）摄碘率：3小时未测，6小时92%，24小时84%。
（5）甲状腺静态显像提示甲状腺增大（60g）。
（6）ECG：心房纤颤，ST段及T波异常。
（7）肌电图：支持肌源性损伤。
用药分析与药学监护
1﹒营养支持
甲亢为高代谢消耗性疾病，故嘱患者高热量、高维生素、高蛋白饮食，并给予复合辅酶、水溶性维生素营养支持。
2﹒升白细胞治疗
甲亢本身或服用抗甲状腺药物均可使白细胞、中性粒细胞下降，出现白细胞减少、粒细胞缺乏症，导致严重的感染。此患者的白细胞、粒细胞减少考虑为甲亢本身引起，积极给予升白药物治疗。
（1）第1次药物选择：
地榆升白片、利可君片，均为半胱氨酸衍生物，服用后在十二指肠碱性条件下与蛋白结合形成可溶的物质迅速被肠所吸收，具有增强骨髓造血的功效。
（2）第2次药物选择：
应用上述药物后，白细胞、中性粒细胞无上升趋势，加用醋酸泼尼松，醋酸泼尼松能刺激骨髓造血功能，刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血而使中性粒细胞数增多。
（3）第3次药物选择：
此后白细胞、中性粒细胞仍低于正常，故给予重组人粒细胞刺激因子。该药物是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终未分化细胞的功能，同时可驱使中性粒细胞释放入血，使外周血中性粒细胞数目增多。应用此药物后白细胞、中性粒细胞虽可升至正常范围内，但不能维持，很快下降，考虑到白细胞、中性粒细胞的下降与甲亢本身有关，故再次应用重组人粒细胞刺激因子，白细胞升至正常后，积极治疗引起白细胞下降的原发病——甲亢（最终选择了131I治疗）。
3﹒甲亢治疗方法的选择
该患者第1次诊断甲亢时，甲状腺Ⅰ度肿大，症状属于轻、中度，所以首先选择了抗甲状腺药物治疗，但在以后的随访观察中发现抗甲状腺药物出现了副作用（肝损伤），同时患者的依从性差（自动停药），所以第2次住院后，纠正一般情况后选择了131I治疗。
4﹒减慢心室率，改善心肌血液供应
盐酸普萘洛尔为β受体阻断剂，可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量下降；单硝酸异山梨酯扩张冠脉，改善心肌血液供应。
β受体阻断剂可能会引起心动过缓，故用药期间应密切监测心电图，了解其动态变化，根据结果及时调整药物剂量。单硝酸异山梨酯注射液稀释后应从1～2 mg／h开始静脉滴注，根据患者的反应调整剂量，最大剂量为8～10 mg／h，用药期间须密切观察患者的心率及血压。由于个体反应不同，须个体化调整剂量。用药初期可能会出现硝酸酯引起的血管扩张性头痛，通常连续使用数日后症状可消失。还可能出现面部潮红、眩晕、直立性低血压和反射性心动过速。
5﹒抗凝治疗
因患者存在心房纤颤，所以应用了华法林抗凝治疗，起始剂量2.5mg，每日1次，监测凝血常规，并根据I NR调整华法林剂量，使I NR在2.0～3.0之间。
华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于凝血酶原国际标准化比值（I NR）是否保持在治疗范围内。中国人华法林的初始剂量建议为3mg，目标I NR依病情而定，一般为2.0～3.0；大于75岁的老年人、出血的高危患者、体重低于50kg、肝功能不全患者，初始剂量应从2mg开始，每天1次口服，目标I NR可以调低至1.6～2.5。长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化、合并用药、治疗依从性差或酗酒和疾病等都可能通过影响维生素K和凝血因子的代谢，导致华法林的抗凝活性发生改变，并导致I NR出现波动。
用药前常规测定I NR。用药后3天测定I NR，I NR在1.5以下，增加0.5mg／d；I NR在1.5以上，暂不增加剂量。第7天I NR与基础水平比较变化不大，增加1mg／d。起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定I NR的次数。根据I NR值确定下次服用的华法林剂量，第1周查I NR 3次，以后2～4周1次，I NR达目标并稳定后每4周1次。
6﹒降压治疗
该患者高血压2级，BP 144～160／75～90mmHg，应给予降压治疗。给予贝那普利1次10mg，1日1次。采取降压药物治疗后监测血压维持在130／80mmHg以下。
贝那普利为ACEI类降压药。ACEI通过竞争性抑制血管紧张素转换酶，使血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ减少，外周血管阻力下降，血压降低。除能降低血压外，还可改善心肌功能，降低心血管事件的发生率，保护肾脏功能，降低尿蛋白。ACEI常用制剂有卡托普利、贝那普利、福辛普利、培哚普利及依那普利等。主要副作用为干咳和高血钾，有血管神经性水肿史者，孤立肾、移植肾、双侧肾动脉狭窄而肾功能减退者禁用。
ACEI选用初期需监测肾功能。部分患者由于肾功能不全可出现快速、大幅度的血压下降或急性肾衰竭，故在重度肾功损害者应用中必须监测肾功能。建议用药初始2个月左右血肌酐可轻度上升（升幅＜30%）者不需停药，但如用药过程中升幅＞30%～50%，提示肾缺血，应停用，若肾缺血被纠正且恢复至用药前水平，才可再用。双侧肾狭窄者应绝对禁用，双侧或单侧动脉狭窄患者可使肾脏血流和滤过率降低，使肾功能不全的危险增加。
ACEI临床应用时应注意以下几点：
（1）宜小剂量开始，渐增剂量，如能耐受且无不良反应，可隔周加倍剂量，加至目标（靶）剂量，如在逐渐加倍剂量过程中无不良反应，则可滴定法逐渐加量至靶剂量，剂量由临床反应而定；长期治疗达目标剂量后如能耐受应长期维持治疗，如不能耐受可略减量维持，不宜轻易停药。
（2）ACEI可能引起血管神经性水肿，如发生唇或面部水肿应立即停药，监护患者，直到水肿消失。声门、舌、喉部水肿可能引起气道阻塞，应停药，并立即进行适当治疗，如皮下注射1 ∶1 000肾上腺素溶液（0.3～0.5ml）。
（3）严重缺钠的血容量不足者服用时可能发生低血压（如接受大量利尿药或透析治疗者）。开始服用数日应停用利尿药或采取其他措施补充体液。对有可能发生严重低血压者（如心功能不全），服用首剂后应严密监护，直到血压稳定。如果发生低血压，应采取卧位，必要时静脉滴注生理盐水。
（4）自身免疫性疾病及肾功能不全者出现白细胞或粒细胞减少机会增多。对肾功能不全或有白细胞减少者，最初3个月内每2周检查白细胞计数及分类1次，以后定期检查。
（5）少数患者服用后可出现暂时性血尿素氮、肌酐升高，停药或与利尿药合用即可恢复。对肾功能不全者，在治疗前几周要密切监测肾功能，以后应定期检查肾功能。用本品时如肌酐清除率＜30ml／min或血尿素氮、肌酐升高，须减低本品的剂量和（或）停用利尿药。
7﹒降糖治疗
该患者的血糖升高发生在甲亢未控制的情况下，所以考虑血糖高与高甲状腺激素血症有关而非胰岛β细胞功能缺陷所致，所以暂时应用了阿卡波糖，血糖很快降至正常。
阿卡波糖抑制小肠的α‐葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相应减缓，从而减少餐后高血糖。阿卡波糖应于用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用，常见副作用为胃肠胀气、肠鸣音和排气增多。应从小剂量开始给药，酌情增加剂量以减少不良反应。服药过程中若腹胀较严重，可先减量，以后再逐渐增加剂量。
问题
1﹒甲亢的3种治疗方法各有什么优缺点？如何选择不同的治疗方案？
2﹒甲亢性肌病有哪些临床表现？131I治疗常见的副作用有哪些？
原始出处：
《内分泌系统疾病》作者：王 绵 张力辉 殷立新参编：孙淑娟 张志清页码：69-75出版：人民卫生出版社
《内分泌系统疾病》作者：王 绵 张力辉 殷立新参编：孙淑娟 张志清页码：69-75出版：人民卫生出版社
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