盘点：华法林用药，要悠着点儿！
2016-09-11 MedSci MedSci原创
华法林是目前国内外最常用的口服抗凝药，人工瓣膜置换术后、房颤、肺栓塞、深静脉血栓等疾病患者多需要长期口服华法林抗凝治疗，以预防血栓形成。由于华法林个体差异较大，影响因素多，很容易出现抗凝不足及抗凝过度的情况2016年6月，美国口腔医学会(AAOM)发布了关于华法林治疗患者的管理声明，本文指出对口腔科接受华法林治疗的患者进行适当评估和监测是保障患者安全的重要措施。文章涉及患者管理的注意事项，风险
华法林是目前国内外最常用的口服抗凝药，人工瓣膜置换术后、房颤、肺栓塞、深静脉血栓等疾病患者多需要长期口服华法林抗凝治疗，以预防血栓形成。由于华法林个体差异较大，影响因素多，很容易出现抗凝不足及抗凝过度的情况
2016年6月，美国口腔医学会(AAOM)发布了关于华法林治疗患者的管理声明，本文指出对口腔科接受华法林治疗的患者进行适当评估和监测是保障患者安全的重要措施。文章涉及患者管理的注意事项，风险评估，辅助评估和政策声明等内容。（指南详情）
【1】JACC：依度沙班 vs 华法林，跌倒风险房颤患者用哪个更安全有效？
在ENGAGE AF–TIMI 48试验中，来自瑞士的研究人员评估了依度沙班 vs 华法林对于有跌掉风险的房颤患者的相对有效性和安全性。
研究人员进行了ENGAGE AF-TIMI48预先统计计划，比较了有跌倒风险 vs 无跌倒风险患者的疗效。
900例患者（4.3％）被诊断为跌倒的风险增加。这些患者年龄较大（中位数，77 vs 72岁; P<0.001），并且有较高的合并症发生率，包括之前的卒中/短暂性脑缺血发作，糖尿病和冠状动脉疾病。多变量调整后，有跌倒风险的患者经历了更多由跌倒造成的骨折（调整后的危险比[HRadj]：1.88; 95％可信区间（CI）：1.49至2.38; P<0.001），大出血（HRadj：1.30 ; 95％CI：1.04至1.64; p=0.023），危及生命的出血（HRadj：1.67; 95％CI：1.11至2.50; p=0.013），以及全因死亡（HRadj：1.45; 95％CI： 1.23至1.70; p<0.001）事件，但包括卒中/系统性栓塞的缺血性事件发生率没有增加（HRadj：1.16; 95％CI：0.89至1.51; p=0.27）。对于疗效性和安全性结果，依度沙班和华法林的任一给药方案之间没有观察到治疗相互作用。与华法林治疗相比，依度沙班治疗可以大幅度降低出血事件的绝对风险和全因死亡率。
对于跌倒风险增加的房颤患者，依度沙班是一个可以替代华法林的选择，因为它可以大幅减少出血事件的绝对风险和死亡率。（文章详见--JACC：依度沙班 vs 华法林，跌倒风险房颤患者用哪个更安全有效？）
【2】Lancet：房颤复律患者，依度沙班 VS. 依诺肝素–华法林(ENSURE-AF)
依度沙班，是一种口服Xa因子抑制剂，预防房颤患者卒中和全身性栓塞的发生并不劣于依诺肝素–华法林，且较其出血少。目前关于电复律患者使用依度沙班治疗的研究尚少。
此项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲终点评估试验在19个国家的239个地点进行。对比了每天60毫克依度沙班与依诺肝素–华法林在非瓣膜性房颤电复律患者中的效果。出现一个或以上因素（肌酐清除率15-50毫升/分钟，低体重[≤60公斤]，或同时使用P-糖蛋白抑制剂）后则减少依度沙班的剂量至30毫克/天。随机分层研究分析。主要疗效终点为中风、全身性栓塞事件、心肌梗塞和心血管死亡率的复合结果，采用意向治疗分析。主要安全性终点是接受至少一个剂量药物研究的患者出现主要的和临床相关的非重大（CRNM）出血。 心脏复律后对研究药物随访28天，再加30天来评估药物的安全性。
研究结果显示，ENSURE-AF是关于抗凝治疗非瓣膜性房颤患者电复律最大的前瞻性随机临床试验。两组中重大和CRNM出血以及血栓栓塞的发生率都低。（文章详见--Lancet：房颤复律患者，依度沙班 VS. 依诺肝素–华法林(ENSURE-AF)）
【3】JAMA：大部分接受华法林治疗的患者未能随时间推移维持稳定的国际标准化比值
发表于JAMA的一项研究表明，大部分接受华法林治疗的患者未能随时间推移维持稳定的国际标准化比值（INR）。该研究发现挑战了人们的一贯看法：华法林预后好的患者应继续使用华法林而不应换成非维生素K口服抗凝药。
该研究共纳入了来自美国176家诊所的3749名服用华法林的房颤患者，平均年龄为75岁，43%为女性，治疗后前6个月仅26%的患者能保持至少80%的INR在2.0-3.0之间。这些患者中，仅34%的患者能在下一年中仍稳定的NIRs。
无论患者基线时期INR是否稳定对后一年是否仍可保持稳定并无太大的预测价值。研究开始时80%及以上INR处于目标范围内的患者中， 36%的患者在下一年中至少有一次极端INR。（文章详见--JAMA：大部分接受华法林治疗的患者未能随时间推移维持稳定的国际标准化比值）
【4】Srtoke：既往发生脑卒中的患者中，依度沙班VS华法林
房颤及曾有卒中（IS）或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者在抗凝下仍有较高再发脑血管事件风险。在这个预先设定的亚组分析中，我们对比了使用华法林和依度沙班在有或没有既往 IS/TIA病史患者中情况。
研究方法：ENGAGE AF-TIMI 48（心源性梗死房颤栓塞病人中下代Xa因子抑制剂有效抗凝48号研究）是由21105位随机分配到华法林组（国际标准化比值，2.0–3.0：中位达标有效血药浓度时间比值， 68.4%）及每天一次的依度沙班组（高剂量依度沙班[HDER], 60/30 mg;低剂量依度沙班, 30/15 mg）的房颤病人组成的随访中位时间为2.8年的双盲试验。主要的终点包括所有卒中/系统性栓塞事件（有效性）及主要的出血（安全性）。因为只有HDER被批准，所以我们主要关注HDER和华法林的对比。
研究结论：既往有IS/TIA病史房颤患者再发栓塞及出血风险较高。 HDER无论在有无既往IS/TIA病史房颤患者中其有效性至少与华法林相当，而较华法林更安全。（文章详见--Srtoke：既往发生脑卒中的患者中，依度沙班VS华法林）
【5】PLoS One：与华法林和达比加群相比，利伐沙班的依从性较好
对美国市场研究数据库进行回顾性队列分析，比较非瓣膜房颤患者应用维生素K拮抗剂华法林和非维生素K拮抗的口服抗凝剂利伐沙班和达比加群的持久性和停药率。
受试者为2011年11月1日和2013年12月31日之间新诊断为非瓣膜房颤患者，这些患者应用利伐沙班、达比加群和华法林进行抗凝治疗。随访患者直到住院死亡，连续招募结束，或研究期结束。药物的持久性被定义用药超过60天。停药的定义为没有额外用药超过 90天及直到随访结束。应用Cox比例风险模型估计口服抗凝剂的持久性和停药的危险比（HR）。共有32634例患者（n = 10878 /口服抗凝组）。利伐沙班的持久性比达比加群（HR 0.64，95% CI 0.62-0.67）和华法林（HR 0.62，95% CI 0.59-0.64）较好，停药率比较达比加群（HR 0.61，95% CI 0.58-0.64）和华法林（HR 0.65，95% CI 0.62-0.68）低。
口服抗凝剂使用的情况，提示利伐沙班服药依从性较好可能与卒中发生率降低相关。（文章详见--PLoS One：与华法林和达比加群相比，利伐沙班的依从性较好）
【6】BMJ：非维生素K拮抗剂口服抗凝剂可替代华法林作为房颤患者的常规治疗
研究者使用了2011-2015年的3个丹麦全国数据库进了一项全国观察性队列研究，比较非维生素K拮抗剂口服抗凝药物（新型口服抗凝剂、NOACs、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）与华法林对房颤患者的抗凝效果。
该研究共纳入了61678名非瓣膜性心房颤动患者，所有患者没有使用过口服抗凝剂，没有瓣膜性心房纤颤或静脉血栓栓塞史。根据治疗类型对患者分组：华法林（n = 35 436，57%）、达比加群150 mg（N = 12 701，21%）、利伐沙班20 mg（n = 7192，12%）和阿哌沙班5 mg（n = 6349，10%）。有效性结果定义为一个先验的缺血性卒中；复合的缺血性卒中或全身性栓塞；死亡；复合的缺血性卒中、全身性栓塞或死亡。安全结果是任何出血、颅内出血和大出血。
研究结果表明，所有的NOACs似乎能安全有效的替代常规治疗中的华法林，对于缺血性卒中，没有发现NOACs和华法林的差异，但是对于死亡、出血或大出血风险，阿哌沙班和达比加群显著低于华法林。（文章详见--BMJ：非维生素K拮抗剂口服抗凝剂可替代华法林作为房颤患者的常规治疗）
【7】BMJ：房颤患者使用达比加群和华法林的出血率和血栓发生率
该研究的目的是通过随机对照实验研究探究患者常规服用华法林或达比加群后出现血栓栓塞和出血的发生率，并预测模型相应的事件发生率并进行对照。
共有6516名患者(30%)服用达比加群，15418名患者(70%)服用华法林。发生血栓栓塞的几率为1.7/100名患者/年，发生出血的发生率为4.6/100名患者/年。就血栓栓塞发生率而言,实验结果与模型预测结果相似；然而,模型结果计算出的患者出血率数值偏低，服用华法林药物且HAS-BLED得分较高的患者尤为明显,事件发生率较真实数据偏低4/100名患者/年。随机对照实验得出患者服用达比加群和华法林出现血栓栓塞和出血的一致性指数范围为0.59-0.66，模型预测发生率一致性指数介于0.52-0.70。
结论，研究人员指出，我们低估了服用达比加群和华法林的患者的出血发生率，因此日常生活中需要密切关注患者的出凝血常规等检查结果，必要时采取替代治疗方案。（文章详见--BMJ：房颤患者使用达比加群和华法林的出血率和血栓发生率）
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