盘点：2018年3月Nature Medicne研究精选
2018-03-08 zhangfan MedSci原创
2018年3月Nature Medicne研究精选
【1】封面文章--长链非编码RNA对胆固醇外流及动脉粥样硬化形成的转录调控
核受体通过对环境信号的响应来调节基因表达，但是调控核受体的特异性分子研究尚不充分。近日研究人员考察了长链非编码RNA(lncRNA)在调节与动脉粥样硬化相关的肝X受体(LXRs)和甾醇核受体激活过程中的作用。
研究证实lncRNA MeXis是LXR依赖性转录基因Abca1的放大器，在胆固醇外流调节中发挥关键作用。MeXis基因缺陷小鼠Abca1表达受抑制，导致细胞对胆固醇的超载反应，加速动脉粥样硬化发展。
【2】SRF-MKL1激活促进基底细胞癌耐药
基底细胞癌（BCC）是最为常见的皮肤癌类型。近日研究人员对BCC基因突变非依赖性耐药突变的机制进行了研究。
研究发现，BCC癌细胞能将蛋白质导入细胞核来提高分子级联反应-Hedgehog途径的活性，从而避开药物治疗。Hedgehog通路的SRF转录因子和GLI11蛋白能在发生抗药性的癌症中保持活性，而SRF可由MKL1蛋白激活。由于SRF和MKL1均处于Hedgehog途径的最后一步中，因此即在信号级联的早期进行阻断，它们也能刺激癌细胞的生长。在耐药癌细胞中，核MKL1蛋白水平明显高于正常细胞，通过阻断了MKL1合成，同时增加GLI1活性可抑制小鼠BCC生长。
【3】组蛋白去乙酰化酶3依赖途径对外周髓鞘生长和功能再生的影响
Schwann细胞介导的髓鞘再生障碍会损害神经受损后的功能恢复，导致周围神经病变。但是至今为止，介导髓鞘再生的机制仍然并不清楚。
最近，研究人员通过小分子筛选聚焦表观遗传调节剂，确定了组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）作为周围髓鞘生成的有效抑制剂。抑制HDAC3可增强小鼠外周神经损伤后的髓鞘生长和再生，并改善其功能恢复情况。
HDAC3能够拮抗髓源性神经调节蛋白-PI3K-AKT信号轴。此外，全基因组谱分析揭示，HDAC3通过表观遗传沉默抑制髓鞘生长前程序，同时与p300组蛋白乙酰转移酶协调，激活髓鞘抑制程序，包括HIPPO信号传导效应物TEAD4，以抑制髓鞘生长，而Schwann细胞特异性缺失Hdac3或Tead4的小鼠中坐骨神经髓磷脂厚度会有所升高。研究人员认为HDAC3-TEAD4是对抗髓鞘生成，并维持外周髓鞘稳态的关键。
免疫疗法为癌症治疗提供了新的选择，但疗效因癌症类型而异。统计发现，结直肠癌(CRCS)患者的免疫检查点抑制剂治疗响应较差，表明CRC存在特殊的免疫抑制机制。近日研究发现Dickkopf相关蛋白2（DKK2）与其受体LRP5的表达上调在肿瘤细胞免疫逃逸过程中发挥重要作用。DKK2作用于细胞毒性淋巴细胞，通过LRP5抑制STAT5信号通路。DKK2基因抑制或抗体介导消融可活化肿瘤细胞中的NK细胞以及CD8+ T细胞，抑制肿瘤生长，提高了PD-1通路的治疗效果。
【5】棕色脂肪组织通过Nrf 1介导的蛋白酶体活性对热适应进行调控
脂肪细胞对营养过剩、禁食以及冷暴露具有很强的适应能力，在维持机体代谢平衡过程中发挥重要作用。内质网(ER)是细胞内稳态的重要细胞器，但内质网在脂肪代谢平衡过程中的作用尚不清楚。
近日研究人员发现棕色脂肪组织（BAT）的产热功能需要蛋白酶体参与，而Nrf1是上述过程的关键驱动因子 。研究发现，冷适应条件下BAT诱导Nrf1使蛋白酶体活性增加，维持ER平衡以及细胞结构的完整。生热条件下，小鼠棕色脂肪细胞特异性缺失Nrf1导致内质网压力、组织炎症、线粒体功能降低以及BAT白色化。遗传和饮食肥胖的小鼠模型中，外源性表达Nrf1或蛋白酶体激活治疗可刺激蛋白酶体活化，增加胰岛素敏感。
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