吹尽黄沙始到金：从DoR看不同PD-1药物在NSCLC一线治疗中长期生存的差异

免疫治疗已经登陆中国5年了，这5年肿瘤治疗发生了翻天覆地的变化。如今国产PD-1/PD-L1抑制剂药物已有11款，从最开始的没什么选择，到现在选择太多，反而成了“幸福的烦恼”。在一些人眼中，这些免疫药物之间似乎没什么区别，但是真的是这样吗？

其实不然，从药物研发开始（药物设计，抗体选择，结构改造）就是差异化的，这种差异导致药效的差异，进而导致临床试验结果的差异。所以，同为PD-1/PD-L1抑制剂，临床疗效数据也可能大不相同。要想理清不同PD-1/PD-L1抑制剂之间的差异，我们还是要从免疫治疗的根本特点来谈起。

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，区别于传统的化疗和靶向治疗，最大的特点是能为患者带来生存拖尾效应。化疗往往有效率低，患者进展迅速，生存曲线呈现快速下降，随着随访时间的延长，鲜有长期响应的患者。靶向治疗往往有效率高，但是生存曲线随着时间的延长呈现线性下降，最终绝大多数患者会产生耐药。然而免疫治疗通过调动患者自身免疫细胞重新识别并杀伤肿瘤细胞，起效时间有时可能略有延迟，但是患者一旦产生免疫应答，往往反应维持时间持久，生存曲线随着随访时间的延长会达到一个平台期。同时，不同于靶向治疗需要持续治疗直至疾病进展，绝大多数免疫检查点抑制剂的最长应用时间为2年，这就意味着有一部分患者通过有限时间的免疫治疗可以达到持久的疾病控制，甚至在停止使用免疫治疗之后，实现临床治愈。

因此免疫治疗的根本特性就是具有明显的生存拖尾效应，可以让一部分患者实现临床治愈。然而免疫治疗不是包治百病的神药，哪些患者可以从免疫治疗中获得长期生存的获益呢？

CheckMate 017/057研究Landmark分析提示，达到CR/PR的患者（即对免疫治疗产生影像学客观缓解的患者）OS获益最大，4年OS率是SD患者（对免疫治疗无影像学缓解）的3倍，是PD患者（对免疫治疗原发耐药）的15倍^[1]。

近期发表在Clinical Cancer Research上的一篇文章，回顾性分析了美国三家顶级癌症治疗中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Dana-Farber Cancer Institute/MD Anderson Cancer Center）10年间的3118例接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，发现对于免疫治疗长期应答的患者（LTR），5年生存率可以高达81%，而对于免疫治疗短期应答的患者（STR），5年生存率仅为18%^[2]。进一步提示，缓解持续时间(DoR, Duration of Response）与免疫治疗的长期生存获益显著正相关，DoR越长，患者长期生存获益越大。

免疫联合化疗一线治疗，如果从注册临床研究的PFS结果看，确实各个PD-1/PD-L1抑制剂的mPFS均相较对照组化疗取得了显著的获益。但PFS只是万里长征第一步，免疫治疗的价值在于长期生存获益，总生存期（OS）是更重要的数据。同时，免疫联合化疗一线治疗，免疫检查点抑制剂在其中的贡献有多大，更能体现其价值的一个指标应该是DoR。DoR时间越长，生存拖尾效应越明显，越能体现免疫治疗的价值，以及与化疗联合的协同增效作用。如果DoR时间较短，则OS延长的贡献主要来自后线治疗。

从DoR角度看，或许我们能得到新的启示（这是之前分析中不曾提及的），DoR（缓解持续时间）指：从第一次评估为完全缓解或部分缓解开始，到第一次评估为疾病进展或任何原因死亡的时间。

CameL研究的ORR最高，达60.5%，并且DoR遥遥领先，持续缓解时间长达17.6个月（超过mPFS的11.0个月）。DoR几乎是其它国产PD-1的一倍，差距如此悬殊，难怪人们称卡瑞利珠单抗为强效型PD-1。CameL研究ORR和DoR的数据意味着超过60%的非鳞NSCLC患者达到客观缓解，并且这部分患者持续缓解时间可以长达17.6个月！而CameL研究最终的mOS达27.1个月（HR=0.72,Cl 0.57–0.92,），4年的OS率高达37.2%，让超过1/3的患者生存期突破4年，走向了临床治愈。同时值得强调的是，3年时的OS率为39.3%，而4年的OS率为37.2%，一年的时间OS率仅下降2个百分点，这说明卡瑞利珠单抗的给患者带来的生存拖尾效应已经强劲展现^[3]。

Keynote-189研究ORR虽然只有48.3%，但DoR长达12.6个月（超过mPFS的9个月），因此也取得mOS的显著获益^[4]。纵观所有重要III期研究，只有Keynote-189和CameL研究的DoR超过1年，也只有从Keynote-189和CameL研究的DoR明显超过了mPFS，体现了免疫治疗的持久获益。

而RATIONALE-304研究，ORR为57.8%，DoR只有8.5个月，且低于mPFS的9.7个月，意味着替雷利珠单抗治疗起效的患者持续时间很短。而最终OS结果也确实获益不显著，mOS为21.6个月（对照组20.1个月），相较对照组仅延长1.5个月，HR为0.85（CI: 0.63, 1.14），OS置信区间上线已超过1^[5]。

从图中可以看出，虽然mPFS数值是相近的（7.6-8.5个月），但DoR的差别是显著的。CameL-sq研究的ORR不是最高的（64.8%），但DoR依旧遥遥领先，长达13.1个月，意味着每10人中有超过6人获得了长达13.1个月的疾病持续缓解。如此长的一线缓解时间最终转化为了OS获益，CameL-sq研究的mOS达27.4个月，3年OS率达42.8%^[6]。

而柱状图的后几名mOS均无显著获益，替雷利珠联合白紫/卡铂组的ORR较高（73.9%），但DoR只有8.6个月，最终的mOS为23.3个月（对照组为19.4个月），HR为0.84（CI: 0.61, 1.14），OS置信区间上线已超过1，获益不显著。不过，替雷联合紫杉/卡铂组的mOS获益是显著的，HR为0.69 (Cl：0.50-0.95）^[7]。

CHOICE-01研究的鳞癌亚组ORR达68.7%，但DoR只有6.9个月，且低于mPFS的8.1个月，而最终mOS的HR为0.99^[8]，证实无显著获益，所以CHOICE-01也只成功了一半。

ORIENT-12研究ORR只有44.7%，并且DoR只有短短6.1个月^[9]，mOS至今未公布，结果可想而知。

ORR高，意味达到客观缓解的人数更多；DoR长，意味着达到客观缓解的人持续缓解时间久。CameL和CameL-sq研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗的ORR更高，DoR更长，所以mOS取得超过其它国产PD-1的显著获益。

2023年1月，CameL研究在JTO杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月），卡瑞利珠单抗联合化疗组mOS达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比显著延长了7.3个月；4年的OS率高达37.2%，超过1/3的患者生存期突破4年；4年PFS率高达15.6%，让更多患者实现长期无病生存。2022ELCC大会上，公布了CameL-sq研究3年随访数据。卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC的mOS达27.4个月，与化疗组相比，mOS延长了接近1年（27.4个月对15.5个月），3年的OS率高达42.8%，体现了强效PD-1的长拖尾效应。

好的OS不需要校正，强效的结果经得起比较。

来源：VIP说