Nature Metabolism：颠覆认知：喝酒后头晕、行动障碍的罪魁祸首并非酒精，而是其代谢物醋酸
2021-03-28 “生物世界”公众号 “生物世界”公众号
酒，自第一次酿出后，便融入到人们生活的点滴细处，无论是悲欢还是离合，酒从不缺席。但值得注意的是，喝酒对健康有害，而过度酗酒，则会诱发心脑血管疾病、代谢性疾病和神经系统疾病，甚至还与癌症的发生发展密切相
酒，自第一次酿出后，便融入到人们生活的点滴细处，无论是悲欢还是离合，酒从不缺席。但值得注意的是，喝酒对健康有害，而过度酗酒，则会诱发心脑血管疾病、代谢性疾病和神经系统疾病，甚至还与癌症的发生发展密切相关。
不仅如此，饮酒还会伴随着许多副作用，如视觉障碍、肢体运动不协调以及运动反射神经迟钝等，因此，醉酒驾驶是一种极其危险的行为。2011年5月1日，《中华人民共和国刑法修正案(八)》将醉酒驾驶正式纳入刑法，加大了对酒驾的惩罚力度。
酒精可以引起大脑功能和行为障碍是不言而喻的，然而酒精是如何做到这一点的却尚未被研究清楚。
2021年3月22日，美国国立卫生研究院（NIH）酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）张黎教授团队在 Nature Metabolism 期刊上发表了题为：Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。
这项研究表明，低剂量酒精引起的平衡和运动协调障碍不是由乙醇本身介导的，而是由其代谢物之一——乙酸（也就是醋酸，醋的主要成分）介导的。
进一步的研究显示，这些影响神经系统的乙酸是由脑中的星形胶质细胞产生的，而不是之前认为的肝脏细胞。
酒精饮料是最重要的饮品之一，在全世界范围内有近20亿消费者。但不得不说的是，并不是所有人都对酒精耐受，酒精使用障碍通常与遗传相关，其中最显着的是乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因缺陷。
ALDH2是将乙醛转化为乙酸的关键酶，因此ALDH2缺陷会导致饮酒后血液乙醛水平升高，即使是低剂量的酒精也会出现脸红反应，并且ALDH2的这种错义突变发生在近一半的亚洲人口中。
许多相关的研究都认为酒精的危害及其对行为的影响是其中间代谢物——乙醛造成的，相比之下，乙酸却一直被认为是无害酒精代谢物，且脑乙酸盐被认为主要来源于肝脏中的酒精代谢。
如今，张黎教授领导的这项研究却打破了这一认知。
在这项研究中，研究团队通过定量PCR技术和RNAscope技术证实，小脑中的星形胶质细胞可以表达ALDH2，并介导乙醇诱导的小脑乙酸水平升高，而小脑是维持平衡和协调身体运动的重要脑区。
ALDH2在小脑的星形胶质细胞中特异性表达
不仅如此，研究人员还构建了肝脏（Aldh2Hep？/？）或星形胶质细胞（Aldh2Gfap？/？）的ALDH2基因敲除小鼠模型，结果显示，在Aldh2Gfap？/？小鼠中，乙酸和GABA（一种重要的抑制性神经递质）并未增加，表明两者都来源于星形胶质细胞中的ALDH2酶活性。
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肝脏和大脑中乙醇到乙酸的代谢途径示意图
研究人员发现，乙酸本身足以提高小鼠脑组织中的GABA水平，并通过GABAergic机制介导乙醇诱导的运动障碍，由此证明星形胶质细胞中的ALDH2与GABA合成及其信号通路之间存在联系。
更具说服力的是，在星形胶质细胞的ALDH2敲除小鼠中，虽然这些小鼠仍然表现出乙醇诱导的低温，但出乎意料地表现出对酒精引起的平衡和运动协调障碍的抵抗力，这意味着星形胶质细胞的ALDH2对于酒精的某些行为效应是必要的。
星形胶质细胞ALDH2介导的乙醇代谢增强GABA的活性水平
事实上，与酒精代谢相关的蛋白酶，如乙醇脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（ALDH），在整个大脑的神经元和非神经元细胞中表达。因此，区域特异性乙醇代谢可能是乙醇引起不同行为改变的基础。
更广泛地说，这项研究增加了对星形胶质细胞通过合成和释放GABA进入细胞外环境来控制神经活动和行为的认知。但目前来说，ALDH2和乙酸如何影响GABA的合成及其信号通路仍有待阐明。
小脑星形胶质细胞的乙醇代谢调节与酒精中毒相关的运动损伤相关
总而言之，这项研究表明乙酸并不是一种无害的酒精代谢物，小脑中的星形胶质细胞通过ALDH2酶将乙醇代谢为乙酸，乙酸代谢物将提高小脑中的GABA水平，并通过GABAergic机制诱导机体的酒后平衡和运动协调障碍。
并且，这项研究还提示我们，即使是那些被我们认为是无害的代谢物，也可能是造成机体障碍的元凶！
科学不应该被“常规”所束缚，敢于怀疑、大胆假设、细心求证才是正确的科学理念！
安徽医科大学第二附属医院金世云博士、马里兰大学医学院曹琦教授、北京协和医学院杨芳涵为该论文共同第一作者，张黎教授为该论文通讯作者。
原始出处：
Jin， S.， Cao， Q.， Yang， F. et al. Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication. Nat Metab 3， 337–351 (2021). https：//doi.org/10.1038/s42255-021-00357-z.
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