Cancer Res：睡眠质量差，可以加速肿瘤发展

    科学家们发现，睡眠质量差会加速癌细胞的生长，提高肿瘤的侵袭能力，抑制免疫系统控制和清除早期癌细胞的能力。文章于一月二十一日发表在Cancer Research杂志上。
    这是首次在动物模型中展示，片断化睡眠对肿瘤生长和侵袭能力的影响。此外，研究还为人们提供了这种影响背后的生物学机制，鉴定了癌症治疗的潜在靶标。

　　睡眠过程中频繁醒来会增加癌症生长和肿瘤侵袭性生长的风险，甚至会抑制免疫系统对癌前病变的早期检测能力。研究者认为，支离破碎的睡眠会改变免疫系统处理癌症的方式，使得这种疾病更具有侵袭性。

　　研究人员采用小鼠进行了动物实验。在它们正常的睡眠期间，研究人员用一个安静的电动刷子每两 分钟穿过一次笼子，迫使它们醒来，然后再让它们睡过去。另一组老鼠作为控制对照组，睡眠并没有受到扰乱。在这种环境中生活了7天之后，两组老鼠被注射了肿 瘤细胞。在9-12天内，所有的老鼠都生成了明显的肿瘤。研究者在接种四周之后对其进行了评价。研究结果显示：与睡眠正常的老鼠相比，睡眠受到扰乱的老鼠 其肿瘤要大两倍。随后进行的实验室检测发现，当肿瘤细胞被植入老鼠的大腿肌肉后，睡眠受到扰乱的这组老鼠的肿瘤会更具有侵袭性。

     “片断化的睡眠改变了免疫系统应对癌症的方式，令癌细胞更具侵袭性。”文章的通讯作者，Chicago大学的David Gozal说。

    “所幸的是，我们也找到了潜在的药物靶标，”他说。“研究显示，控制先天免疫系统活化的Toll样受体4，是睡眠匮乏促进癌症的关键。如果小鼠缺乏这一蛋白，片断化睡眠就无法起到促进癌症的作用。”

    研究人员将小鼠分组进行睡眠干扰，并在七天后分别为它们注射两种肿瘤细胞（TC-1或3LLC）。在9到12天内，所有的小鼠都长出了明显的肿瘤。研究人员在接种四周后，对肿瘤进行了检测。

他们发现，在片断化睡眠的小鼠体内，肿瘤是正常睡眠小鼠的两倍，而且这些肿瘤更有侵袭性，进入了肿瘤周围的组织。

研究显示，上述差异是由免疫系统的细胞促成的，即肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。TAM是免疫系统应答癌症的标志，会聚集在肿瘤发生的地方，尤其是在肿瘤边缘。这样的应答有多种途径，取决于TAM收到的信号。例如，M1型巨噬细胞能够启动强免疫应答，对肿瘤细胞进行清除。而M2却型巨噬细胞却抑制免疫应答，促进新血管生长，为肿瘤生长提供帮助。

研究人员指出，在正常休息的小鼠体内，肿瘤处聚集的主要是M1型TAM。而片断化睡眠的小鼠，主要拥有M2型TAM。此外，睡眠受到干扰的小鼠拥有高水平的Toll样受体4（TLR4）。

M2型巨嗜细胞的出现，取决于三个关键分子：TLR4、MYD88和TRIF。研究人员分别构建了缺乏这三种蛋白的小鼠，为其注射肿瘤细胞，并扰乱小鼠的睡眠。他们发现，如果小鼠缺乏MYD88或TRIF，肿瘤生长只是稍微减少。而在缺乏TLR4的小鼠中，肿瘤生长受到了很大抑制，回到了正常睡眠组的水平。

“在缺乏TLR4的小鼠中”Gozal说。“正常睡眠和片断化睡眠并没有什么差别。”越来越多的证据显示，睡眠障碍与癌症有某种关联，而这项研究解析了这一现象背后的分子机制。下一步，他们将研究睡眠是否也影响了癌细胞对化疗的抗性。

原始出处：
Hakim F, Wang Y, Zhang SX, Zheng J, Yolcu ES, Carreras A, Khalyfa A, Shirwan H, Almendros I, Gozal D.Fragmented sleep accelerates tumor growth and progression through recruitment of tumor-associated macrophages and TLR4 signaling.Cancer Res. 2014 Jan 21.