炎症性肠病诊治百年演变

一、IBD的历史溯源

20世纪20年代末，美国Mountain Sinai医院的外科医生Burrill Bernard Crohn (1884-1983，图1)在临床工作中发现了一类具有相似临床表现的患者，他们的回肠末端均明显增厚，将其切除后行病理检查时，可发现这些组织都具有呈亚急性或慢性的坏死性、瘢痕性炎性反应。

Crohn医生对这14例患者的临床和病理资料进行了总结，其结果以题为Regional ileitis：a pathologic and clinical entity发表于1932年10月的美国医学会杂志(JAMA)。Crohn医生在此文中对这种疾病的特点进行了如下描述：“该疾病病因尚不明确，患者可出现与溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)患者相似的症状，如发热、腹泻和消瘦;患者右髂窝常有可被触及的包块;通常，这些患者需要接受手术治疗。”

正因此文，这一疾病被命名为克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。据Crohn医生回忆，他更喜欢将其称为regional ileitus或regional enteritis，即便如此，CD这一名称却早已深入人心，其原因不仅在于Crohn的发现为后人的进一步研究奠定了基础，而且也表达了后人对这位伟大医生的认可和敬意。

对UC症状的描述要比CD早200多年，最早可追溯至18世纪。有资料显示，当时英国王室成员如Bonnie Charlie王子(1720 - 1788)和William Johnson爵士(1715 -1774)均受该病困扰。然而直至1859年英国Samuel Wilks医生(图2)报道后，UC这一概念才被正式提出。

Samuel Wilks医生报道的患者是一位42岁的女性，其临床表现为慢性腹泻伴发热，囿于当时的医疗水平，该患者不幸去世。根据尸检结果，Samuel Wilks医生首次将该疾病命名为UC，即便有这样的命名，该患者最终的肠道病理结果却为回肠和结肠全层炎。

根据这一结果，有学者提出该患者罹患的疾病并非UC，而极可能是CD，这也许是CD和UC难以鉴别的最早证据，同时也是后来将这两种疾病归为IBD的最早渊源。

二、IBD的发展历程

1、IBD患者不断增多：

1930年以前的文献多以报道UC为主，而自1930年后，CD的报道日趋增多。在过去50多年中，IBD在西方国家的发病率和患病率不断上升。流行病学资料显示，目前UC在西方国家的发病率和患病率分别为8/10万-14/10万和120/10万-200/10万，而目前CD的发病率和患病率分别为6/10万-15/10万和50/10万-200/10万。

据估计，目前欧洲大约有100万CD患者、140万UC患者，而美国IBD患者约有130万，且患者数仍在不断攀升。作为一种无法治愈的疾病，IBD将对患者的生活质量造成终生影响，而不断增多的IBD患者数无疑将对全球医疗保健形成严峻挑战。

2、IBD病因探寻渐露曙光：

在相当长的时间内，IBD的病因一直扑朔迷离、不为人知。直到近20年，随着免疫学、遗传学、分子生物学等现代医学技术的进步，人们才逐渐揭开IBD病因的神秘面纱。

19世纪末至20世纪初，人们认为UC与食物或花粉过敏、细菌感染、肠道某种“保护性物质”的缺乏相关;而1930年后，主流观点逐渐趋向将精神心理因素作为UC的病因，基于此，甚至有人尝试用睡眠疗法来治疗UC，但效果不佳。其后60年中，尽管IBD相关研究报道数量不断增多，但是IBD的真实病因仍云谲波诡。

1970年，英国牛津大学的Wright医生在其著作中写到“目前尚未找到可靠证据证实自身免疫和过敏因素在UC发病中起直接作用，虽然精神心理因素可能起着重要作用，但是其机制却无法量化并进行解释”。而导致CD的致病因素同样扑朔迷离。不少学者包括Crohn医生本人都认为副结核分枝杆菌(Mycobacterium paratuberculosis，MAP)感染是导致CD的病因，在其后几十年中，许多学者尝试从CD患者的组织学标本中分离这一病原体，但最终均以失败告终。

直至20世纪90年代，在免疫学研究和疾病动物模型技术取得长足进步后，针对IBD发病机制的研究才取得了一些突破。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health， NIH)学者Strober等成功建立CD和UC两种肠道黏膜炎性反应动物模型，前者以Th1介导为主，而后者则以Th2介导为主。此后，黏膜免疫调节功能紊乱在IBD发病机制中的作用逐渐被人们认可。

近年来，宏基因组学研究逐渐兴起，而高通量测序和生物信息分析技术在医学研究中也开始崭露头角。得益于这些研究和技术，对IBD易感遗传因素，以及与宿主肠道微生态改变之间的相互作用有了突破性认识。

2012年，欧洲牵头完成的IBD免疫芯片计划发现了163个与IBD易感相关的基因位点，其中110个位点同时与UC和CD相关，30个位点仅与CD相关，23个位点仅与UC相关。更令人振奋的是，近年来，越来越多的证据表明肠道微生态可能在IBD的发病过程中扮演着重要角色。

根据现有证据，可认为IBD相关易感基因的表达参与了宿主肠道对微生物的免疫应答调节过程，而且在维持宿主肠道黏膜上皮细胞、微生物及免疫系统稳态的过程中发挥着重要作用。肠道微生物群落及其代谢产物、宿主易感基因，以及宿主肠道黏膜先天性或获得免疫应答失衡三方面相互影响，在IBD的发病过程中有重要作用。

3.IBD治疗进入生物制剂时代：

20世纪30年代以前，对UC的治疗方法极其有限，仅包括营养支持、输血、饮食调整等。1938年磺胺类药物的问世为UC的治疗带来一线转机。1940年，瑞典研究者首次合成了柳氮磺砒啶，该药最初应用于类风湿关节炎的治疗，后来发现其对UC和CD也有治疗效果。

20世纪70年代后期，制药工艺的革命性进步使柳氮磺砒啶中发挥主要作用的5-氨基水杨酸得以人工合成，因其不良反应较柳氮磺砒啶明显减少，后来被广泛用于IBD的治疗。

使用糖皮质激素治疗IBD可追溯至20世纪50年代，国外学者发现IBD患者使用促肾上腺皮质激素和糖皮质激素后，症状可明显缓解，但后来的临床研究显示，长期使用糖皮质激素可产生诸多不良反应。1962年，澳大利亚的Bean医生首次将6-巯基嘌呤用于IBD治疗。

1966年，美国的Kirsner医生等首次使用硫唑嘌呤对9例UC和1例CD患者进行治疗，使用6mg/kg·d剂量时，患者无法耐受其不良反应，遂将剂量减少到3mg/kg·d并取得了满意的疗效。自此之后，在IBD治疗中的，免疫抑制剂的应用越来越多，大量临床研究也证实在IBD的激素治疗中，免疫抑制剂可在激素减量和维持缓解中发挥重要作用。

1998年美国FDA批准英夫利西单克隆抗体(infliximab ，IFX)用于CD的治疗，这标志着IBD的治疗进入一个崭新的时代。因生物制剂疗效显著，已成为IBD治疗研究中最为热门的领域，由此产生的是大量生物制剂的临床研究和不断出现的新型生物制剂。

除IFX和阿达木单克隆抗体(adalimumab，ADA)外，其他生物制剂如tofacitinib、ustekinumab、vedolizumab和secukinumab等也在Ⅱ或Ⅲ期临床试验中得到了疗效评估。可以预测，在未来的IBD治疗中，将会有更多生物制剂供临床医生选择。尽管生物制剂的研发方兴未艾，但其面临的挑战亦十分严峻。

约10%-15%的患者对生物制剂原发性失应答，而约40%的患者可在使用过程中失应答。再者，生物制剂价格昂贵、医疗成本耗费巨大。此外，即便早期使用生物制剂，UC患者和CD患者中分别有20%和60%最终仍无法逃避接受肠切除手术的结局。因此，合理化使用生物制剂、有效并科学监测药物浓度和抗体水平、开发生物仿制药将是日后生物制剂研发的主要方向。

三、我国IBD领域发展情况

1、流行病学资料不断完善：

我国IBD相关研究起步较晚，但近十年来发展迅猛。鉴于文献资料缺乏，我国最早IBD病例报道的准确年份无从得知。根据文献推测，我国最早UC患者的病例描述大致在1936年左右，CD大致在1950年。

20世纪，在我国IBD曾被认为是罕见病，特别是CD，文献发表数量很少，流行病学资料欠缺。1950年至2002年部分医院数据汇总后显示，CD的发病率和患病率分别约为0. 3/10万和1.4/10万。根据近年的前瞻性流行病学研究结果，我国IBD发病率和患病率呈整体上升趋势。

目前，南方的广东省报道UC和CD的发病率分别为2. 05/10万、1.09/10万;而北方黑龙江省大庆市的资料则显示，UC和CD发病率低于南方，分别为1. 64/10万和0.13/10万;中部地区武汉市报道UC和CD的发病率分别为1.45/10万和0.51/10万。

2.指南共识、专家意见陆续发布：

过去几年中，我国在IBD领域相继制订了多项指南，并发布了相关的专家共识和意见，如《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见，2007年》、《儿童炎症性肠病诊断规范共识意见，2010年》、《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案(2011年)》、《中国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年，广州)》、《炎症性肠病营养支持治疗专家共识，2013年》、《中国炎症性肠病组织病理诊断共识意见，2014年》。

这些指南的发布和推广，对规范和提高我国IBD的临床诊治水平起积极作用。

3.诊治理念紧跟国际步伐：

2007年，IFX正式获得我国批准并用于CD治疗。目前国内不少单位已就应用IFX治疗IBD积累了丰富的经验。此外，其他生物试剂如ADA的疗效也正在国内开展的临床试验中接受评估。而在免疫抑制剂的应用方面，我国学者在国外研究的基础上，逐渐摸索出了适合中国人的硫唑嘌呤剂量范围和不良反应监测流程。

在难治性CD的治疗如沙利度胺的应用、重症UC的转换治疗与手术时机选择、IBD的机会性感染方面，国内学者也紧随国际最新理念;除此之外，IBD治疗新方法，如粪菌移植等也在国内有些医疗机构得到了尝试。

多学科团队协作(multi-disciplinary team，MDT)模式是IBD诊治的核心模式，历经数年发展，MDT的理念已在国内生根并逐渐得到推崇。目前，国内不少医疗机构已针对IBD组建了包括消化内科、胃肠外科、病理科、影像科、儿科、营养科、护理及随访中心在内的多学科诊疗团队。

除此之外，国内学者还结合国情开展了一系列具有中国特色的前瞻性多中心临床研究，如CD与肠结核的鉴别诊断、我国IBD患者硫唑嘌呤合适使用剂量、我国IBD患者遗传易感性等。学者们所作的努力必将保证IBD患者接受到更加优质的个体化治疗，这不但是患者的福祉，也体现了当代医学的价值。

四、我国IBD领域的机遇与挑战

在过去100多年中，IBD的研究和诊疗获得了巨大进步。近年来，我国IBD相关领域的研究发展迅速，对本病感兴趣的医生越来越多。IBD患者数量不断增加且严重影响患者生活质量的现实仍是需要面对的挑战，任何困难都会给予施展才华的机遇，通过以下方法，消化科医师们定能迎难而上：

1.加强协作、发挥优势：

我国人口基数大，IBD患者的绝对数量不少。尽管国内很多单位围绕IBD的诊治开展了不少工作，但IBD中心的质量控制和各中心之间的协作仍有待进一步加强。可以在建立多中心协作组的基础上，发挥患者样本量巨大的优势，进一步开展大型前瞻性临床研究，并努力与国际水平接轨。

2.立足国情、指导实践：

我国IBD患者在遗传易感性、疾病行为和预后方面均与国外患者存在显著差别，而医疗资源配置和社会文化的差异也是中西方IBD诊疗中无法回避的现实。近年来，国内学术机构针对IBD制订并颁布了多项指南共识或意见，但制订这些指南的证据几乎全来自国外研究，反映中国患者特点的临床证据少之又少。

因此，有必要也必须在建立多中心协作组的基础上，大力开展针对中国IBD患者的临床研究，并依此证据制订指南，最终指导国内IBD的临床实践。“依据中国证据、制订中国指南、调控中国实践”是消化科医师应该追求的目标。

本文摘自《中华消化杂志》2015年1月第35卷第1期