一文读懂：近期淋巴瘤重磅研究进展
2017-02-22 MedSci MedSci原创
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。本文小编为大家汇总整理了近期较为重磅的研究成果，分享给大家。【1】Blood：首个PIKfyve激酶抑制剂-阿匹莫德（apilimod）作为治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的鉴定 近期，一项发表在Bloo杂志上的研究通过高通量筛选临床阶段药物鉴定出了阿匹莫德
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。本文小编为大家汇总整理了近期较为重磅的研究成果，分享给大家。
近期，一项发表在Bloo杂志上的研究通过高通量筛选临床阶段药物鉴定出了阿匹莫德作为抗增殖化合物的作用。阿匹莫德对PIKfyve脂质激酶表现出精确的特异性，并且与正常细胞相比在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中具有选择性细胞毒活性。
体外试验中，阿匹莫德显示纳摩尔级的活性；体内研究证明具有单一药剂效力并且与批准的B-NHL药物具有协同作用。
使用生物化学和基因减少的方法，以及激酶域突变赋予抵抗的发现，研究者们证明阿匹莫德介导的细胞毒性是由PIKfyve的抑制而驱动实现的。
此外，通过全基因组CRISPR筛选支持证明，溶酶体功能障碍是促成阿匹莫德细胞毒性的关键作用。
在筛选中，已经鉴定出TFEB（溶酶体生物发生的主转录调节子）和内体/溶酶体基因CLCN7、OSTM1和SNX10是阿匹莫德敏感性的重要决定因素。
这些发现表明使用阿匹莫德所具有的溶酶体内稳态的破坏作用是治疗B-NHL的新方法。
近期，一项发表在Oncogene杂志上的文章详细分析了基于p53基因组和基因调控在Myc驱动的淋巴瘤中恢复p53触发的转录程序。
在启动子和增强子处鉴定出p53结合位点，两者的特征在于存在活性染色质标记。这些位点中只有一小部分显示20个碱基对p53共有基序，表明募集p53到基因组DNA上主要是通过染色质中蛋白质 - 蛋白质相互作用介导的。 p53也靶向激活远端位点但缺乏激活标记物，这是通过序列识别驱动。
在所有情况下，相关基序是规范的非分裂共有元件，没有明确证据表明p53募集是通过分裂基序完成的。
在启动子中，p53绑定到共识基序与基因诱导有关，但不是抑制，表明后者最可能是间接的。
总之，这些数据表明p53基因组识别的关键特征，并提供前所未有的与p53重新激活和肿瘤退化相关的路径，铺平了他们在治疗中的应用。
近日，国际知名杂志《Human Gene Therapy》上发表在线了中国科学院深圳先进技术研究院陈志英研究团队题为“Treatment of human B-cell lymphomas using minicircle DNA vector expressing anti-CD3/CD20 in a mouse model”的研究文章。论文报道该团队的核心技术非病毒基因载体微环DNA表达双靶向抗体治疗人B细胞淋巴瘤。
最近，陈志英团队取得相关进展，是用带有萤火虫荧光基因的人B细胞淋巴瘤细胞株Raji接种到免疫缺陷小鼠，然后将微环DNA(MC.CD20)一次注射到小鼠肝脏，在体内持续表达治疗水平的抗B细胞淋巴瘤(抗-CD3/CD20)的双靶向抗体，并提供人的T细胞。因为Raji细胞在小鼠发出的荧光与癌细胞成正比，用小动物成像仪可以实时监测疗效(如图)。结果标明，同时接受MC.CD20与人T细胞的治疗组小鼠瘤负荷显着低于对照组，生命显着延长，证明抗癌微环DNA治疗癌症的可行性。目前，陈志英团队正在开发把微环DNA注射到肌肉表达抗癌双靶向抗体的技术，一旦成功，便可实现“治疗癌症如打疫苗”一样安全、方便、可负担。微环DNA在肌肉表达抗癌双靶向抗体技术可能为人类攻克癌症做出重要贡献。
B细胞淋巴瘤Raji细胞携带荧光基因，图中治疗组(T Cells+MC.CD20)小鼠荧光强度显着少于对照组(Raji only和T cells)，表明微环DNA表达抗-CD3/CD20抗体大大降低瘤负荷，有显着疗效。
最新一项研究指出，“饥饿”疗法能够有效缓解一类常见的儿童淋巴瘤的恶化。基于在小鼠水平的试验结果，研究者们认为有规律的节食处理能够有效抑制两类急性淋巴瘤（ALL）的恶化，他们认为这一研究成果能够应用于人体的癌症治疗。
ALL是指人体由于过量产生未成熟的白血球（即成淋巴细胞），并逐步代替体内原有的成熟白细胞引发的癌症。虽然这种疾病也在成年人群中存在，但其主要的发病对象是儿童群体。来自美国西南医学中心的研究者们通过限制小鼠的日常饮食，发现这一方式能够显著降低癌症的发病效应。
一项刊登在国际杂志PLoS Medicine上的研究报告中，来自加拿大的研究人员通过研究调查了隐藏在滤泡淋巴瘤背后的组织转化和疾病进展分子事件，结果表明，不同的进化轨迹和突变特性会带来两种不同的临床指标。
利用全基因组测序技术，研究者分析了肿瘤组织的基因组序列并且将其同来自41名患者的正常样本进行匹配，通过临床指标对其进行分类：1）能够表现出组织学转化的患者；2）开始进行治疗的2.5年内经历肿瘤进展的患者（无组织学转化的证据）；3）诊断后5年时间未发生组织学转化和进展的患者；此外，研究者还对277名患者组成的群组进行研究，对滤泡淋巴瘤相关的基因进行靶向性筛选来调查分散的遗传学事件，这些遗传学事件能够驱动疾病组织学转化和早期的进展。
研究者表示，相比发生转化而言，肿瘤往往会以不同方式来发生早期进化，在两个时间点对突变进行评估并且追踪疗法的进行，组成大部分恶性肿瘤的细胞或克隆在诊断时就会变得非常罕见；相比较而言，对于早期进行性疾病而言，克隆的构型会同疾病复发诊断在时间上类似，这或许就表明，被诊断的肿瘤或许已经含有某些特性，其能够对疗法产生耐受性；对大量群体进行研究后研究者还发现，关键基因和生物学过程或许和肿瘤的组织转化以及进展直接相关。
相关研究结果为科学家们后期开发新型的预后分析方法以及潜在的策略来监测并且治疗滤泡淋巴瘤或提供了一定的研究基础和线索。
选择大剂量化疗还是自体干细胞移植（ASCT）作为弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的一线治疗方案仍然是一个医学界争论不休的问题。为了解决这一问题，研究设计了一项随机III期临床试验，比较R-CHOP-14方案（利妥昔单抗加环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松)（8个周期)与R-HDS+ASCT方案（利妥昔单抗+高剂量连续化疗与ASCT）在治疗效果上的区别。
试验从2005年6月至2011年6月，共入组246例国际预后指数评分为中高危（56％）或高危（44％）的患者，随机平均分配进入R-CHOP 方案组或R-HDS+ASCT方案组，其中235例采用意向治疗分析。试验的主要研究终点为3年无事件生存（EFS），试验结果进行意向治疗分析。
试验结果显示，R-CHOP 方案与R-HDS方案的临床缓解率（完全缓解：78％ vs 76％；部分缓解：5％ vs 9％）与失败率（无缓解：15％ vs11％；与治疗相关的死亡率：2％ vs 3％）基本相似。在中位随访5年后，3年无事件生存期为62％vs 65％（P =0.83）。在第3年时，与R-CHOP组相比，R-HDS组的无病生存率更高（R-CHOP： R-HDS=79％v 91％，P = 0.034），但因为晚期治疗相关的死亡事件，这一优势逐渐消失。在无进展生存期（PFS）（R-CHOP：R-HDS=65％v 75％，P = 0.12）和总生存期（OS）（R-CHOP：R-HDS =74％v 77％，P = 0.64）方面，二者无显著性差异。同时，在R-HDS组，可观察到更明显的血液学毒性（P ＜0.001）和更多的感染并发症（P ＜0.001）。
因此，由试验结果可以看出，作为一线使用的R-HDS+ASCT方案，并没有显著改善高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后。
来自意大利的研究人员开展了一项队列研究，该研究的目的是探讨慢性HBV和HCV感染是否与HIV感染患者的淋巴瘤发病率增高有关。
该研究的数据来自于33个欧洲观察性HIV流行病学研究合作研究（COHERE）队列中的18个队列研究。研究共纳入52479例未接受过治疗的患者（1339例（2.6％）患有慢性HBV感染，7506例（14.3％）患有HCV感染），其中40219例（77％）患者后来开始进行抗逆转录病毒治疗。未经治疗过患者的中位随访时间为13个月，接受抗病毒治疗的患者为50个月。共有252名未接受治疗的患者和310名接受过治疗的患者发展为NHL，发病率分别为每100000人年219例和168例。在未接受治疗的患者中，NHL与HBV和HCV感染的风险比分别为1.33（95％CI，0.69至2.56）和0.67（CI，0.40至1.12），对于治疗过的患者，风险比分别为1.74（CI，1.08至2.82） 和1.73（CI，1.21至2.46）。
该研究的限制性为：许多未经治疗的患者随后开始ART治疗，这限制了在该患者组中对慢性HBV和HCV感染与NHL关联的研究。
在接受抗病毒治疗的HIV感染患者中，慢性感染HBV和HCV与NHL的风险增加相关。
来自奥地利理工学院、剑桥大学和南加州大学的科学家们共同合作，他们分析了间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的DNA甲基化模式，这是一种具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，这种疾病主要会影响儿童和青少年。
在这篇发表在国际学术期刊Cell Reports上的文章中，研究人员发现ALCL的DNA甲基化模式类似胸腺的早期T细胞发育，由于表观遗传沉默，这些淋巴瘤缺少影响细胞发育和分化的重要的T细胞特异性因子。研究人员这样解释道："一些干扰癌细胞甲基化的特定药物可以用于未来调整ALCL细胞的甲基化模式，将其调整为健康T细胞的DNA甲基化模式，进而抑制肿瘤生长。"
这项研究为了解ALCL的发育提供了许多重要信息，未来可以利用基于表观遗传学开发的靶向治疗方法攻击癌细胞。除此之外，解密ALCL的甲基化模式还可以帮助建立生物标记物用于精准医学和转化医学。
最近，由纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSK）的Hans-Guido Wendel和法国雷恩大学Karin Tarte合作带领的一项新研究，阐明了CAR T细胞一个未开发的潜力——作为靶向给药载体，可以作为一个“微型药房”用于精确的药物传递。
相关研究结果由一个国际研究小组，于9月29日发表在国际顶级期刊Cell，这项工作不仅定义了导致淋巴瘤发展的一个关键病变，而且还确定了一种潜在的新治疗模式。
该团队首次发现了一个重要途径HVEM-BTLA，在75%的人类滤泡性淋巴瘤（B细胞淋巴瘤的一个子集）中是被破坏的。在50%的人类滤泡性淋巴瘤病例中，HVEM (TNFRSF14)受体基因是突变的。这些突变可破坏与一个称为BTLA (B and T lymphocyte attenuator) 的抑制性受体之间的相互作用，从而导致淋巴瘤生长所需要的关键微环境。HVEM缺陷的淋巴B细胞能通过恶化淋巴基质活化和增加Tfh（T follicular helper）细胞的招募，从而诱导肿瘤支持性微环境。
这些研究结果阐明了一种新方法，来修复肿瘤抑制性的HVEM-BTLA交互，并抑制了淋巴瘤细胞的生长。此外，这项研究进一步表明，CAR T细胞不仅仅可以直接攻击癌细胞，而且它们可以作为“微型药房”用于精确的治疗药物传递。预计这将增强精确的治疗活性，也会减少正常组织的暴露，从而避免癌症治疗的不需要的副作用。非常有必要开展进一步的研究，来探索使用工程免疫细胞作为平台传递抗肿瘤剂的潜力。
身体成分变化与长期的健康结果息息相关。我们对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）幸存者进行了研究，评估这些辛存者身体成分的纵向变化情况，识别与肌肉减少和内脏肥胖相关的临床因素。
这项回顾性队列研究纳入了使用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、伴或不伴利妥昔单抗治疗的DLBCL幸存者，所有患者来自美国的退伍军人。通过CT评估患者的肌肉、皮下脂肪和内脏脂肪面积。采用重复测量方差和logistic回归对数据进行分析。
研究共纳入了342例患者，治疗期间患者的肌肉面积开始是下降的，治疗后24个月，肌肉面积回到基线水平。治疗期间，皮下脂肪面积与基线相比，增加了6.5% (95% CI= 2.6% to 10.5%)，治疗后24个月，则增加了21.4% (95% CI = 15.7% to 27.2%)。治疗期间，内脏脂肪面积与基线相比，增加了4.5% (95% CI = -0.9% to 9.9%)，治疗后24个月，则增加了21.6% (95% CI = 14.8% to 28.4%)。与长期肌肉减少相关的变量有：基线肌肉减少症（aOR=17.21, 95% CI = 8.48 to 34.94）、＞60岁(aOR = 2.93, 95% CI = 1.46 to 5.88)、治疗期间体重下降＞5%(aOR = 2.40, 95% CI = 1.12 to 5.14)。与长期内脏肥胖相关的变量有：治疗期间体重增加＞5%(aOR = 4.60, 95% CI = 2.42 to 8.74)。
DLBCL幸存者长期的身体成分变化情况对患者的健康不利；我们应该识别这类患者的肌肉减少或内脏肥胖相关的长期风险因素，并进行一定的靶向生活方式干预。
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