2012EASL慢性乙型肝炎诊疗指南解读
2012-05-04 庞琳娜 国际肝病
【前言】欧洲肝病研究学会2012版慢性乙型肝炎诊疗指南在今年4月份推出[点击下载指南全文]，此次第47届欧肝会年会上，与会专家就指南的更新要点做了详细的解读，下面让我们一起来看看此次会议上，在慢乙肝诊疗各方面，针对新版指南的解读要点。 治疗目标 通过阻止疾病进展至肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌（HCC）和死
【前言】欧洲肝病研究学会2012版慢性乙型肝炎诊疗指南在今年4月份推出[点击下载指南全文]，此次第47届欧肝会年会上，与会专家就指南的更新要点做了详细的解读，下面让我们一起来看看此次会议上，在慢乙肝诊疗各方面，针对新版指南的解读要点。
治疗目标
通过阻止疾病进展至肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌（HCC）和死亡，提高生存质量，延长生存期。获得这一目标需要持续抑制HBV-DNA复制。伴随HBV-DNA抑制，慢性乙型肝炎（CHB）组织学病变的减轻，降低了肝硬化和HCC的风险，特别是在非肝硬化患者。
>>亮点：与2009版EASL指南相比，2012版指南更加肯定了病毒抑制给组织学带来的改善。
治疗终点
理想的治疗终点 是停止治疗后仍维持持续的HBsAg消失或血清学转换；
满意的治疗终点 是HBeAg阴性患者在停止治疗后维持持续的病毒学和生化学应答（包括基线HBeAg阳性、发生持续血清学转换的患者和基线HBeAg阴性的患者）；
最必须的治疗终点 是在长期持续抗病毒治疗中维持病毒学应答（未获得HBeAg血清学转换者和HBeAg阴性患者）
>>亮点：2012版EASL指南指出，理想终点是HBsAg消失，但当前不容易获得。更实际的重点是获得持续或维持病毒学缓解（remission）。
考虑到核苷（酸）类似物停药后容易复发，2012版EASL指南中明确要求：理想终点和满意终点都应是在停止治疗后的获得相应应答。获得满意终点和理想终点的前提是长期维持病毒学应答。
适应证
HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者的治疗适应证相同：HBV-DNA>2000IU/mL、血清ALT高于正常值上限、肝活检（或通过验证的非侵入性检测）显示中至重度活动性坏死性炎症和（或）至少有中度纤维化（通过标准化评分系统判定）。
>>亮点：满足HBV-DNA和组织学严重程度标准者，即使ALT水平正常也可予以治疗。
初始治疗选择
ETV和TDF是具高耐药屏障的强效病毒抑制剂，因此应作为一线单药治疗。
无论使用何种药物，都应维持HBV-DNA低于检测下限（用实时PCR）。用ETV或TDF单药治疗3年及以上能在绝大部分患者中获得维持病毒学缓解。
目前尚无证据表明在核苷初治患者中采用初始联合治疗能取得比ETV和TDF单药治疗更大的益处。
>>亮点：只有在更强效的高耐药屏障药物无法获得或不适用的情况下，才考虑其他3种核苷（酸）类似物。
原发无应答
原发无应答常见于ADV治疗，发生率约10%~20%。在NUC初治患者中，若对ADV原发无应答，推荐迅速转换为ETV或TDF。
>>亮点：明确建议对于ADV无应答的初治患者，应迅速转换为ETV或TDF（B1）。
部分病毒学应答
部分应答患者也应检查依从性。
低耐药基因屏障药物 如LAM或LdT，治疗24周部分应答者，应换用更强效的药物（ETV或TDF），无交叉耐药者优先。
疗效中等、耐药相对迟发药物 如ADV，治疗48周部分应答患者，应换用更强效药物（ETV或TDF），无交叉耐药者优先。
强效、高耐药基因屏障药物 如ETV和TDF，治疗48周部分应答者的管理还有争议。应衡量患者的HBV-DNA水平和动力学特点。HBV-DNA持续下降者可继续治疗，因长期治疗病毒学应答率增加、耐药风险很低。
>>亮点：对于LAM、LdT或ADV部分应答患者，建议直接换用强效药物，而不是加用无交叉耐药的药物。如ADV部分应答者可换用ETV。
耐药
发生耐药时，应用无交叉耐药的最有效的抗病毒药物进行挽救治疗，以将诱导多药耐药变异株的风险降到最低。应严格避免低基因屏障药物（LAM、LdT、ADV）序贯单药治疗，因为发生多药耐药的风险很高。
LAM耐药 换用TDF和加用TDF同样有效；若没有TDF，加用ADV。
ADV耐药 若在应用ADV之前未接受过NUC治疗，换用ETV或TDF，高病毒载量患者优先考虑ETV；既往为LAM耐药者，换用TDF并加用核苷类似物。
LdT耐药 优先考虑换用或加用TDF；若没有TDF，加用ADV。
ETV耐药 很少见，可换用或加用TDF；若没有TDF，加用ADV。
TDF耐药 相关经验不足，不过加用ETV、LdT、LAM或ETC应该是合理的。若患者既往未用LAM治疗，换用ETV，若患者为LAM耐药，首选加用ETV。
>>亮点：对ADV耐药的管理建议大幅修改，根据既往NUC使用情况，可采取换药（ETV或TDF）或换药并加药的方式进行挽救治疗。
NUC有限疗程治疗（HBeAg阳性患者）
用NUC治疗停药标准：在停药后获得持久的HBeAg血清学转换和HBV-DNA<2000IU/mL、ALT正常，甚至HBsAg清除。
要想进行有限疗程的治疗，应使用最强效、基因屏障最高的药物，迅速将病毒抑制至不可测水平，避免因耐药导致的病毒学突破。
相当比例的患者在停用NUC后需要再治疗。因此，可继续应用NUC治疗至HBsAg清除（伴或不伴出现抗-HBs），特别是在重度肝纤维化或肝硬化的患者。
停药建议 NUC治疗时，获得HBeAg血清学转换后，应巩固治疗12个月；停药后的持续应答率为40%~80%。
>>亮点：①停药后的持续应答率为40%~80%（2009版指南中：“持续应答率为80%”，未强调“停药后”），提示停药后复发率很高，需长期治疗；“获得HBeAg血清学转换后的巩固治疗时间为12个月（2009版指南中为6～12个月）。”
NUC长期治疗
未出现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，需要长期治疗，且应获得HBV-DNA<10-15IU/mL以避免耐药发生。
长期治疗策略也推荐用于肝硬化患者（不考虑治疗时的HBeAg状态或HBeAg血清学转换）。
应选择最强效、耐药率最低的药物，即ETV或TDF，作为一线单药治疗。
用ETV或TDF单药治疗≥3年，绝大多数患者能获得持续的病毒学缓解。
>>亮点：长期治疗应首选强效、低耐药药物单药治疗。
长期应用的安全性
NUC通过肾脏清除，对于肌酐清除率<50mL/min的患者，应调整剂量。
核苷酸类药物的肾脏毒性更高，特别是ADV。ADV和TDF治疗的患者均应监测肾脏不良反应（血肌酐和血磷）。核苷类药物治疗时，有肾病高风险的患者需监测肾脏不良反应。
代偿期肝硬化的治疗
HBV-DNA阳性的代偿期肝硬化患者必须考虑治疗（即便ALT正常）。
肝硬化患者需要长期治疗，并仔细监测耐药和肝炎发作的发生。
长期和充分抑制HBV-DNA能够稳定患者的病情，预防发生失代偿，还能使肝纤维化和肝硬化逆转和消退。
ETV或TDF是首选NUC，因为它们抗病毒作用强、耐药风险很低。这类患者不应使用LAM。
>>亮点：①肝硬化患者只要HBV-DNA阳性，就应考虑抗病毒治疗；②肝硬化患者不应使用LAM。
失代偿期肝硬化的治疗
为减少疾病复发，不管HBV-DNA水平如何，失代偿肝硬化患者都需要抗病毒治疗。HBV-DNA阳性的患者则需用立即接受NUC抗病毒治疗。
推荐进行终生治疗。
控制病毒复制后，可获得显著的临床改善，或可避免肝移植。
禁忌使用IFN类药物。
应选择ETV或TDF。
治疗目标
通过阻止疾病进展至肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌（HCC）和死亡，提高生存质量，延长生存期。获得这一目标需要持续抑制HBV-DNA复制。伴随HBV-DNA抑制，慢性乙型肝炎（CHB）组织学病变的减轻，降低了肝硬化和HCC的风险，特别是在非肝硬化患者。
>>亮点：与2009版EASL指南相比，2012版指南更加肯定了病毒抑制给组织学带来的改善。
治疗终点
理想的治疗终点 是停止治疗后仍维持持续的HBsAg消失或血清学转换；
满意的治疗终点 是HBeAg阴性患者在停止治疗后维持持续的病毒学和生化学应答（包括基线HBeAg阳性、发生持续血清学转换的患者和基线HBeAg阴性的患者）；
最必须的治疗终点 是在长期持续抗病毒治疗中维持病毒学应答（未获得HBeAg血清学转换者和HBeAg阴性患者）
>>亮点：2012版EASL指南指出，理想终点是HBsAg消失，但当前不容易获得。更实际的重点是获得持续或维持病毒学缓解（remission）。
考虑到核苷（酸）类似物停药后容易复发，2012版EASL指南中明确要求：理想终点和满意终点都应是在停止治疗后的获得相应应答。获得满意终点和理想终点的前提是长期维持病毒学应答。
适应证
HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者的治疗适应证相同：HBV-DNA>2000IU/mL、血清ALT高于正常值上限、肝活检（或通过验证的非侵入性检测）显示中至重度活动性坏死性炎症和（或）至少有中度纤维化（通过标准化评分系统判定）。
>>亮点：满足HBV-DNA和组织学严重程度标准者，即使ALT水平正常也可予以治疗。
初始治疗选择
ETV和TDF是具高耐药屏障的强效病毒抑制剂，因此应作为一线单药治疗。
无论使用何种药物，都应维持HBV-DNA低于检测下限（用实时PCR）。用ETV或TDF单药治疗3年及以上能在绝大部分患者中获得维持病毒学缓解。
目前尚无证据表明在核苷初治患者中采用初始联合治疗能取得比ETV和TDF单药治疗更大的益处。
>>亮点：只有在更强效的高耐药屏障药物无法获得或不适用的情况下，才考虑其他3种核苷（酸）类似物。
原发无应答
原发无应答常见于ADV治疗，发生率约10%~20%。在NUC初治患者中，若对ADV原发无应答，推荐迅速转换为ETV或TDF。
>>亮点：明确建议对于ADV无应答的初治患者，应迅速转换为ETV或TDF（B1）。
部分病毒学应答
部分应答患者也应检查依从性。
低耐药基因屏障药物 如LAM或LdT，治疗24周部分应答者，应换用更强效的药物（ETV或TDF），无交叉耐药者优先。
疗效中等、耐药相对迟发药物 如ADV，治疗48周部分应答患者，应换用更强效药物（ETV或TDF），无交叉耐药者优先。
强效、高耐药基因屏障药物 如ETV和TDF，治疗48周部分应答者的管理还有争议。应衡量患者的HBV-DNA水平和动力学特点。HBV-DNA持续下降者可继续治疗，因长期治疗病毒学应答率增加、耐药风险很低。
>>亮点：对于LAM、LdT或ADV部分应答患者，建议直接换用强效药物，而不是加用无交叉耐药的药物。如ADV部分应答者可换用ETV。
耐药
发生耐药时，应用无交叉耐药的最有效的抗病毒药物进行挽救治疗，以将诱导多药耐药变异株的风险降到最低。应严格避免低基因屏障药物（LAM、LdT、ADV）序贯单药治疗，因为发生多药耐药的风险很高。
LAM耐药 换用TDF和加用TDF同样有效；若没有TDF，加用ADV。
ADV耐药 若在应用ADV之前未接受过NUC治疗，换用ETV或TDF，高病毒载量患者优先考虑ETV；既往为LAM耐药者，换用TDF并加用核苷类似物。
LdT耐药 优先考虑换用或加用TDF；若没有TDF，加用ADV。
ETV耐药 很少见，可换用或加用TDF；若没有TDF，加用ADV。
TDF耐药 相关经验不足，不过加用ETV、LdT、LAM或ETC应该是合理的。若患者既往未用LAM治疗，换用ETV，若患者为LAM耐药，首选加用ETV。
>>亮点：对ADV耐药的管理建议大幅修改，根据既往NUC使用情况，可采取换药（ETV或TDF）或换药并加药的方式进行挽救治疗。
NUC有限疗程治疗（HBeAg阳性患者）
用NUC治疗停药标准：在停药后获得持久的HBeAg血清学转换和HBV-DNA<2000IU/mL、ALT正常，甚至HBsAg清除。
要想进行有限疗程的治疗，应使用最强效、基因屏障最高的药物，迅速将病毒抑制至不可测水平，避免因耐药导致的病毒学突破。
相当比例的患者在停用NUC后需要再治疗。因此，可继续应用NUC治疗至HBsAg清除（伴或不伴出现抗-HBs），特别是在重度肝纤维化或肝硬化的患者。
停药建议 NUC治疗时，获得HBeAg血清学转换后，应巩固治疗12个月；停药后的持续应答率为40%~80%。
>>亮点：①停药后的持续应答率为40%~80%（2009版指南中：“持续应答率为80%”，未强调“停药后”），提示停药后复发率很高，需长期治疗；“获得HBeAg血清学转换后的巩固治疗时间为12个月（2009版指南中为6～12个月）。”
NUC长期治疗
未出现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，需要长期治疗，且应获得HBV-DNA<10-15IU/mL以避免耐药发生。
长期治疗策略也推荐用于肝硬化患者（不考虑治疗时的HBeAg状态或HBeAg血清学转换）。
应选择最强效、耐药率最低的药物，即ETV或TDF，作为一线单药治疗。
用ETV或TDF单药治疗≥3年，绝大多数患者能获得持续的病毒学缓解。
>>亮点：长期治疗应首选强效、低耐药药物单药治疗。
长期应用的安全性
NUC通过肾脏清除，对于肌酐清除率<50mL/min的患者，应调整剂量。
核苷酸类药物的肾脏毒性更高，特别是ADV。ADV和TDF治疗的患者均应监测肾脏不良反应（血肌酐和血磷）。核苷类药物治疗时，有肾病高风险的患者需监测肾脏不良反应。
代偿期肝硬化的治疗
HBV-DNA阳性的代偿期肝硬化患者必须考虑治疗（即便ALT正常）。
肝硬化患者需要长期治疗，并仔细监测耐药和肝炎发作的发生。
长期和充分抑制HBV-DNA能够稳定患者的病情，预防发生失代偿，还能使肝纤维化和肝硬化逆转和消退。
ETV或TDF是首选NUC，因为它们抗病毒作用强、耐药风险很低。这类患者不应使用LAM。
>>亮点：①肝硬化患者只要HBV-DNA阳性，就应考虑抗病毒治疗；②肝硬化患者不应使用LAM。
失代偿期肝硬化的治疗
为减少疾病复发，不管HBV-DNA水平如何，失代偿肝硬化患者都需要抗病毒治疗。HBV-DNA阳性的患者则需用立即接受NUC抗病毒治疗。
推荐进行终生治疗。
控制病毒复制后，可获得显著的临床改善，或可避免肝移植。
禁忌使用IFN类药物。
应选择ETV或TDF。
>>亮点：①失代偿期肝硬化患者不管HBV-DNA水平多高，都应该进行抗病毒治疗；②推荐进行终生治疗。
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