Adv Sci 哈医大二院于波/张毛毛团队发现中药单体原苏木素A通过靶向ACSL4/FTH1保护蒽环类药物导致的铁死亡和心脏损伤

蒽环类药物如多柔比星(DOX)对实体瘤和恶性血液病有显著疗效，但其心脏毒性不容忽视，常导致心律失常、心室功能障碍和心力衰竭，严重影响患者预后。研究显示，铁死亡与DOX引起的心肌病(DIC)有密切联系，针对铁死亡途径的靶向药物开发有望成为减轻DIC、改善患者治疗效果的新策略。然而，目前尚无针对其发病机制的有效治疗手段。原苏木素A (PrA)是从传统中药苏木中提取的活性成分，有多种药理特性，在免疫调控、抗氧化、抗炎等方面发挥着重要的作用，具有抗DIC的潜力。

2024年7月10日，哈尔滨医科大学附属第二医院于波/张毛毛课题组在Advanced Science在线发表题为“Protosappanin A Protects DOX-Induced Myocardial Injury and Cardiac Dysfunction by Targeting ACSL4/FTH1 Axis-Dependent Ferroptosis”的研究论文，首次报道PrA通过减少DOX诱导的铁死亡和维持线粒体稳态来减轻心肌损伤和功能障碍。从机制上讲，PrA直接与酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 (ACSL4)和铁蛋白重链1 (FTH1)结合，阻止ACSL4磷酸化和FTH1自噬降解，从而抑制心肌细胞铁死亡。此外，PrA还减轻了I/R 介导的铁死亡和心脏损伤。该研究为针对铁死亡的药物治疗、化疗药物引起的心脏毒性和其他心血管相关疾病的临床治疗提供了新的思路。

首先，研究者证实PrA对DOX诱导的心肌损伤具有保护作用。

随后，通过RNA-seq分析聚焦铁死亡，并证实PrA可减轻铁死亡诱导的线粒体功能障碍。   

为了阐明PrA调控铁死亡的具体分子机制，研究者通过蛋白质组芯片、分子对接和动力学模拟，确定PrA的分子靶点。在机制上，PrA与铁死亡相关蛋白酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 (ACSL4)和铁蛋白重链1 (FTH1)结合，最终抑制ACSL4磷酸化，并阻止FTH1自噬降解和亚铁离子(Fe²⁺)释放。  

最后，鉴于铁死亡在缺血再灌注(IR)损伤发病机制中的关键作用，进一步的研究证实PrA可以通过抑制铁死亡对IR诱导的心脏损伤具有保护作用。

综上所述，该研究首次揭示了PrA通过抑制ACSL4/FTH1依赖的铁死亡途径减轻DOX诱导的心肌损伤。此外，在心肌I/R小鼠模型中阐明了PrA的心脏保护和抗铁死亡作用。因此，PrA可以作为一种新型的双重铁死亡靶向抑制剂，在DIC和其他铁死亡介导的疾病的潜在治疗途径中具有较好的进展和转化价值。

哈尔滨医科大学附属第二医院张毛毛、刘明阳以及哈尔滨医科大学附属肿瘤医院鄂明艳为本文的共同通讯作者，哈尔滨医科大学附属第二医院崔婧萱、陈雨佳、杨倩楠、赵鹏为本文的共同第一作者。该工作获得国家自然科学基金等资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310227