JTO：再取进展！中国医学科学院王洁团队揭示晚期非小细胞肺癌的潜在治疗新策略

含有表皮生长因子受体(EGFR )外显子20插入(ex20ins)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 初治患者的治疗选择有限。

2023年9月27日，中国医学科学院/北京协和医学院王洁团队在Journal of Thoracic Oncology在线发表题为“Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of YK-029A in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations: A phase I trial”的研究论文，该研究进行了一项I期试验，旨在探究YK-029A在携带EGFR外显子20插入突变的晚期非小细胞肺癌初治患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

安全性分析包括108例患者。未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。最常见的治疗不良事件是贫血(50.9%)、腹泻(49.1%)和皮疹(34.3%)。多次给药后药物积累最小。28例EGFR ex20ins突变初治患者被纳入剂量扩展，26例被纳入疗效分析。根据独立评审委员会评价，客观缓解率为73.1%(95%可信区间[CI]， 52.21% ~ 88.43%)，疾病控制率为92.3% (95% CI, 74.87% ~ 99.05%)。研究表明，YK-029A在具有EGFR突变的NSCLC患者中显示出可控的安全性和耐受性，并且在未经治疗的EGFR ex20ins突变患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。

另外，2023年9月27日，中国医学科学院/北京协和医学院王洁团队在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Ablation of ERO1A induces lethal endoplasmic reticulum stress responses and immunogenic cell death to activate anti-tumor immunity”的研究论文，该研究表明内质网状氧化还原酶-1α (ERO1A)介导免疫抑制性TME并减弱对PD-1阻断的反应。在治疗模型中，消融肿瘤细胞中的ERO1A可显著激发抗肿瘤T细胞免疫，并促进aPD-1的疗效。单细胞RNA测序分析证实，在抗PD-1治疗过程中，ERO1A与CD8⁺ T细胞的免疫抑制和功能障碍有关。在人类肺癌中，高ERO1A表达与新辅助免疫治疗后复发的高风险相关。在机制上，ERO1A消融破坏了IRE1α和PERK信号活动之间的平衡，并在内质网应激的肿瘤细胞中诱导致命的未折叠蛋白反应，从而通过免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫。

东亚患者中约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)存在表皮生长因子受体(EGFR)突变外显子20插入(ex20ins)在EGFR突变的10%的NSCLC患者中发现，1-2%在亚太地区人群中，EGFR ex20ins突变的患病率高达4%。携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗不敏感，尤其是早期TKI。因此，基于铂的化疗仍然是EGFR ex20ins突变患者的一线治疗，这些患者的治疗结果并不理想，中位无进展生存期(PFS)为5.6至6.6个月。

近年来，用于化疗失败后EGFR ex20ins突变患者的药物已获批，包括amivantamab、sunvozertinib (DZD9008)和mobocertinib，这些药物已显示出初步疗效，但同时也存在安全性问题。其他药物，如poziotinib、osimertinib、cln081 (TAS6417)，也被评估为二线或二线治疗，但效果不理想。EGFR ex20ins突变初治患者的治疗选择更为有限。Furmonertinib是唯一一种在初治 EGFR ex20ins突变患者队列中报道结果的药物，客观缓解率(ORR)为70%，但反应持续时间(DOR)和PFS尚未报道。

YK-029A是一种新型的第三代EGFR TKI，在临床前研究中有很好的结果。体外研究表明，YK-029A对多种EGFR ex20ins突变的BaF3细胞系表现出较强的抑制作用，提示它可能是EGFR ex20ins突变的NSCLC患者的一种有希望的治疗选择。因此，该研究评估了YK-029A在含有EGFR ex20ins突变的初治局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和初步疗效。

EGFR ex20ins突变初治患者的无进展生存Kaplan-Meier曲线（图源自Journal of Thoracic Oncology）

该研究是首个探索YK-029A在未经治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、PK和初步疗效的队列研究。结果显示YK-029A耐受性良好。多次给药后药物积累最小。YK-029A对含有EGFR ex20ins的初治晚期NSCLC患者的疗效是有希望的，IRC评估的ORR为73.1%，DCR为92.3%，中位PFS为9.3个月。

YK-029A的结果表明，该药物在EGFR ex20ins突变患者中具有较宽的安全窗口。YK-029A分5个剂量组(50 mg QD、100 mg QD、150 mg QD、200 mg QD、250 mg QD)进行剂量递增研究。各组均未见DLT、MTD。尽管没有观察到DLT，但选择200 mg剂量作为剂量膨胀期，因为200和250 mg剂量之间没有明显的PK差异，表明吸收饱和。此外，DLT事件通常在远高于TKIs抗肿瘤活性的剂量时观察到YK-029A的安全性与其他第三代TKIs相似，胃肠道反应、皮肤毒性、血液毒性和血清肌酸磷酸激酶升高是最常见的TEAEs。值得注意的是，该研究中贫血的发生率相对较高。有趣的是，在奥西替尼的试验中，中国参与者亚群的贫血发生率在数字上高于全球人群(38% vs 12%)。因此，这可能是由于种族之间的差异，但目前的研究不能回答这个问题，因为只招募了中国参与者。

在该研究中，YK-029A作为未治疗患者的一线治疗显示出良好的疗效，ORR为73.1%，DCR为92.3%，PFS为9.3个月。YK-029A可能为携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者带来新的希望。关于EGFR ex20ins变异的异质性，该研究中最常观察到ex20ins近环插入区，与先前报道相似。总之，YK-029A在EGFR突变的晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。YK-029A显示出良好的抗肿瘤活性，为EGFR ex20ins突变患者提供了新的选择。进一步的随机研究需要更大的样本量和更长时间的随访来证实这些初步发现。

原文链接：

https://www.jto.org/article/S1556-0864(23)02259-1/fulltext