Cancer research：张会来教授团队揭示CD58基因变异调控抗肿瘤免疫反应的新机制

CD58基因变异

免疫监视相关基因的频繁异常在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的疾病进展过程中起着重要作用。CD58作为一种重要免疫调控分子，其受体CD2通常表达在T或NK细胞表面，CD58与CD2结合在维持肿瘤微环境中T或NK细胞活化和抗肿瘤免疫应答过程发挥重要作用。然而肿瘤组织中CD58常常发生基因变异，这些变异包括缺失或突变，其中在血液系统恶性肿瘤中表现尤为频繁。过去研究显示，CD58基因变异（缺失或突变）将影响CD58-CD2轴、促进细胞毒性T细胞和NK细胞活化不足，导致肿瘤细胞逃避免疫监视，最终促进肿瘤免疫逃逸^[1]。最近，德国Chong Sun团队于2023年9月发表在Cancer cell的研究创新性地发现^[2]，CMTM6可以通过泛素‑蛋白酶体降解途径同时竞争性结合并维持CD58稳定性和PD-L1稳定性，当CD58缺失时，CMTM6更多竞争性与PD-L1结合从而促进PD-L1稳定和过表达，进一步促进细胞毒性T细胞免疫杀伤能力减弱，最终导致肿瘤免疫逃避。

2024年4月18日，天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队在《Cancer research》在线发表了题为“CD58 alterations govern antitumor immune responses by inducing PD-L1 and IDO in diffuse large B-cell lymphoma”的文章^[3]。该研究揭示了CD58缺失或突变通过LYN/CD22/SHP1-JAK2/STAT1轴上调PD-L1及IDO表达，促进细胞毒性T细胞和CAR-T细胞免疫杀伤能力减弱，最终导致肿瘤免疫逃逸的全新机制，为CD58缺失或突变DLBCL疾病进展和CAR-T细胞治疗耐受的机理提供了新视野，亦为这部分患者未来个体化治疗提供潜在治疗靶点和策略。

研究结果

该研究首先从多组学角度阐明了DLBCL患者肿瘤组织中CD58基因变异频率即缺失率为44.7%、突变率为9.1%，并确定了CD58基因变异是导致患者一线免疫化疗反应应答率低、无进展生存期和总生存期短的重要因素之一。为了揭示这种临床结局现象背后的原因，该研究整合了bulk转录组和单细胞转录组测序数据，发现CD58缺失（低表达）与肿瘤免疫抑制和免疫耗竭微环境相关，缺失的患者CD8⁺ T细胞耗竭/功能障碍程度显著增加，同时与PD-L1、IDO表达上调呈正相关。体外实验发现，CD58突变/敲低可显著抑制T细胞增殖和CAR-T细胞对DLBCL细胞的杀伤作用，同时上调PD-L1、IDO表达；CD58过表达则逆转上述效应。当采用CD2单抗阻断CD58-CD2轴后，上述效应并不能完全消除，这提示CD58缺失或突变并不仅仅依赖于CD58-CD2轴，同时存在新的免疫应答调控机制。为了进一步揭示具体的分子机制，该研究通过分析患者肿瘤组织的测序数据发现，CD58缺失或突变患者伽马干扰素介导的JAK2-STAT1通路活化增加。随后通过CD58突变/敲低/过表达在细胞水平确定了其通过活化JAK2-STAT1信号通路，上调PD-L1和IDO表达，介导肿瘤免疫逃逸，影响免疫应答。深入分子机制研究显示，CD58缺失或突变通过影响Lyn招募、阻断抑制性受体CD22的ITIM磷酸化、从而抑制LYN/CD22/SHP1通路的负调控作用，导致JAK2/STAT1的去磷酸化减少，最终活化JAK2/STAT1信号通路，介导PD-L1和IDO转录增加和过表达。体外细胞共培养实验及体内小鼠异种移植瘤模型实验结果显示，DLBCL细胞中CD58缺失或突变可使CD19 CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤敏感性降低；CD2激动剂与PD-L1单抗/IDO抑制剂联合应用，能够促进T细胞增殖，并恢复CAR-T对CD58突变或缺失DLBCL杀伤的敏感性。

综上，本研究全面解析了DLBCL中CD58基因变异及表达特征，并揭示了CD58基因变异通过LYN/CD22/SHP1-JAK2/STAT1轴上调PD-L1及IDO表达、抑制细胞毒性T细胞和CAR-T细胞免疫杀伤能力、最终促进肿瘤免疫逃逸的全新机制。此外，本研究探索了直接激活CD2共刺激信号或与免疫检查点抑制剂联合应用的策略，以克服CD58基因变异DLBCL对抗肿瘤免疫反应的不利影响，为改善这部分患者的治疗提供了潜在靶点和治疗策略。

天津医科大学肿瘤医院张会来教授和王先火教授为共同通讯作者，张会来教授团队博士研究生徐溪悦为该文第一作者，硕士研究生张译丹和博士研究生逯亚晓为该文共同第一作者。该研究得到天津市海河医学英才等项目的支持。

参考文献：

1． Quastel M, et al. The CD58-CD2 axis in cancer immune evasion. Nat Rev Immunol. 2022 Jul;22(7):409.

2. Miao B, et al. CMTM6 shapes antitumor T cell response through modulating protein expression of CD58 and PD-L1. Cancer Cell. 2023 Oct 9;41(10):1817-1828.e9.

3. Xu X, et al. CD58 alterations govern antitumor immune responses by inducing PD-L1 and IDO in diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Res. 2024 Apr 18. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2874.