Ann Rheum Dis：Anifrolumab调节系统性红斑狼疮患者的关键免疫通路

Anifrolumab是一种I型干扰素（IFN）受体1（IFNAR1）阻断抗体，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者。SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，患者经常经历多器官受累和反复发作，使得诊断和治疗具有挑战性。本研究旨在通过对TULIP-1和TULIP-2两项为期52周的III期随机试验的纵向转录组和蛋白质组分析，探讨Anifrolumab的免疫调节机制。

本研究纳入了TULIP-1和TULIP-2试验中的中重度SLE患者，患者接受静脉注射Anifrolumab或安慰剂并进行标准治疗。通过全基因组RNA测序（RNA-seq）分析了184名接受Anifrolumab治疗的患者和132名接受安慰剂治疗的患者的全血样本，以及使用Olink和Simoa平台分析了血浆中的184种蛋白质。我们通过MetaBase通路分析、血液转录组模块、RNA-seq的计算机模拟分解和基因计数与蛋白质水平的纵向线性混合效应模型，比较了治疗组之间的差异。

研究结果

与安慰剂相比，Anifrolumab在第24周调节了超过2000个基因，在第52周则调节了41种蛋白质。通过阻断IFNAR1，Anifrolumab下调了多种I型和II型IFN诱导的基因模块/通路以及III型IFN-λ蛋白水平，影响了与细胞凋亡和中性粒细胞胞外捕网（NET）相关的转录通路、先天免疫细胞活化趋化因子及其受体、促炎细胞因子和B细胞活化细胞因子。RNA-seq数据的计算机模拟分解显示，Anifrolumab治疗后，患者的粘膜相关不变T细胞和γδT细胞的数量增加，而单核细胞数量减少。在52周时，Anifrolumab显著下调了与IFN活性相关的多个基因模块，包括JAK/STAT信号传导通路（NES=-2.84），抑制了IFN-γ介导的凋亡诱导和细胞增殖抑制（NES=-2.32），并下调了NETosis相关通路（NES=-2.21）。在蛋白质水平上，Anifrolumab下调了34种蛋白质，包括IFN-λ（log2FC=-0.75）、多种单核细胞调节和招募趋化因子（如MCP-1，log2FC=-0.39）以及T细胞调节分子（如LAG3，log2FC=-0.77）。

anifrolumab 治疗对 TULIP-1 和 TULIP-2 基因调控的影响（线性混合效应模型（z 评分）显示 anifrolumab 与安慰剂在 TULIP-1 中的效果相对于 TULIP-2 在（A）第 24 周和（B）第 52 周以及（C）第 24 周与第 52 周的汇总）

本研究揭示了Anifrolumab通过阻断IFNAR1对SLE患者的多种炎症通路的广泛调节作用，包括凋亡和NETosis等机制，这些机制在SLE的免疫病理学中发挥关键作用。Anifrolumab不仅显著下调了I型IFN诱导的基因，还抑制了II型和III型IFN相关的信号通路。这些发现表明，Anifrolumab能够通过广泛的抗炎作用改善SLE患者的免疫平衡，并为SLE的治疗提供了新的见解。

原始出处：

Type I interferon blockade with anifrolumab in patients with systemic lupus erythematosus modulates key immunopathological pathways in a gene expression and proteomic analysis of two phase 3 trials. Ann Rheum Dis. 2024 Jul 15;83(8):1018-1027. doi: 10.1136/ard-2023-225445. PMID: 38569851.