Science：重大发现！揭示这种基因突变导致癌症
2018-11-22 heidi 转化医学网
RAS蛋白发生的突变引发了许多最具侵袭性的肿瘤，寻找这些蛋白的药理学抑制剂已成为一个急需解决的问题。几十年来，科学家们都在试图关闭RAS蛋白，虽然付出了很多努力，但始终没有很大的进展。最近，发表在顶级学术期刊《Science》上的两篇文章显示，LZTR1基因能够调控RAS蛋白。
导 读
RAS蛋白发生的突变引发了许多最具侵袭性的肿瘤，寻找这些蛋白的药理学抑制剂已成为一个急需解决的问题。几十年来，科学家们都在试图关闭RAS蛋白，虽然付出了很多努力，但始终没有很大的进展。最近，发表在顶级学术期刊《Science》上的两篇文章显示，LZTR1基因能够调控RAS蛋白。
RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，被称为是最常见的致癌蛋白，可广泛参与细胞的生长、分化及肿瘤的发生和发展。直接导致30%的癌症，在美国，死亡率最高的三种癌症（胰腺癌、结直肠癌和肺癌）也恰好是RAS突变最多见的三种癌症，分别占这三种癌症患者数的95%、52%和31%。
目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS，NRAS和HRAS。RAS家族的三个基因是生长和肿瘤发生的中心调控因子，在分子信号传导和生长调节中有着非常重要的作用，每一个RAS调节因子都对癌症的各种人类疾病有根本性作用。
RAS蛋白发生的突变引发了许多最具侵袭性的肿瘤，寻找这些蛋白的药理学抑制剂已成为一个急需解决的问题。几十年来，科学家们都在试图关闭RAS蛋白，虽然付出了很多努力，但始终没有很大的进展。最近，发表在顶级学术期刊《Science》上的两篇文章显示，LZTR1基因能够调控RAS蛋白。
奥地利科学院分子医学研究中心的研究人员发现，LATR1蛋白与其伴侣cullin 3一起通过附着泛素标签调控RAS。被修饰的RAS蛋白在细胞中的定位发生改变，丰度随之减少。LZTR1突变或失活可导致RAS依赖途径增强，进而导致生长和分化失调。
首席研究员、维也纳医科大学Giulio Superti-Furga教授说：“关于这项研究我们努力了很久，在了解白血病及其抗药机制时，我们发现了有关调节RAS蛋白的关键机制。”
第一作者医学博士后Johannes Bigenzahn说道：“我很高兴从医学和科学的角度发现了许多不同遗传疾病和癌症类型的背后机制。我们有理由预期，这些发现可能引领未来针对RAS依赖表型的新治疗策略。”
无独有偶，比利时弗兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学（KU Leuven）的研究人员鉴定出LZTR1是RAS通路的一个进化上的保守组分。
研究人员发现，LZTR1作为CUL3泛素连接酶复合物的一部分，介导泛素偶联到RAS蛋白上。这种偶联降低将RAS蛋白招募到细胞膜上，因而降低它的激活和下游信号传导。有研究显示LZTR1在努南综合征、肝癌、儿童癌症和神经鞘瘤都有作用。
Sablina说，“尽管人们为了描述RAS蛋白的特征付出了持续而又详尽的的努力，但是LZTR1是第一个与人类疾病有关的新型RAS调节剂，它是在几年前被鉴定出来的。当然，如果没有来自比利时鲁汶大学医院（UZ Leuven）、VIB-UGent医疗生物技术中心、弗雷德里克国家癌症研究所和阿拉巴马大学的合作者的帮助，这是不可能做到的。我们希望发现这种关于RAS调节的替代机制将导致人们开发出治疗RAS驱动疾病的新型治疗方法。”
原始出处：Steklov M, Pandolfi S, Baietti MF, et al. Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination. Science. 2018 Nov 15.
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