癫痫患者个体化用药基因检测案例分析

癫痫（Epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性“异常放电”，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性脑补疾病，是最常见的神经系统疾病之一。癫痫可发生在各年龄人群，但儿童和老年患者比较常见。癫痫一直以来主要依靠药物治疗进行预防和控制发作，但因药物的毒副作用、特殊的药动学特征、人体的肝药酶作用等因素，致使癫痫患者药物治疗的效果个体差异很大。同时癫痫共病率高，1/3癫痫患者存在耐药性，使用单药或联合用药治疗无效，癫痫患者停药后复发率在50%左右。因此，提高药物疗效、避免或减少毒副反应成为抗癫痫个体化用药治疗的准则和要求。

病例资料

女性患儿李某，3岁，籍贯广东广州，汉族。半年内有两次抽搐史，近一月抽搐频繁，表现为双眼向右凝视，双上肢屈曲僵直，双下肢强直，嘴角向右弯斜，持续约 10 余秒可自行缓解。之前曾予口服丙戊酸钠治疗稍有好转，服药 1 周后胸前出现皮疹，遂停用丙戊酸钠，改口服左乙拉西坦治疗2d，抽搐未见好转，到医院近一步诊治，入院诊断为癫痫。

患儿 2019 年 8月 23日入院第1天继续逐渐增加左乙拉西坦用量观察疗效。1.5h视频脑电图示异常小儿脑电图：1.背景活动枕区节律大致正常，余各区混合多量3-5慢活动，以额区为主；2.醒、睡各期多量额颞尖波、尖慢综合波发放，左额区高幅慢波以1.5～2s呈周期性发放；3.监测到1次部分继发全面发作。头颅 MR 示双侧额叶皮层稍肿胀、信号异常，性质待定，待排免疫相关性脑炎，结合临床。结合检查结果及发作形式，考虑额叶起源的部分性癫痫发作。

治疗过程

左乙拉西坦加量至 40 mg/（kg·d）仍不能控制病情，根据癫痫类型，医师考虑加用拉莫三嗪，经查阅文献使用拉莫三嗪存在发生严重皮肤不良反应风险，因此建议进行抗癫痫个体化用药基因检测。

基因检测结果显示患儿HLA-B*1502为阳性，CYP2C9为正常代谢型，UGT1A4为TT基因型，SCN2A为AA基因型。药物基因组学基因检测报告推荐的综合用药建议显示丙戊酸疗效较好，托吡酯和锂盐也可以谨慎使用，拉莫三嗪发生严重皮肤不良反应风险非常高，不宜选用。药师详细了解患儿此前服用丙戊酸钠后发生皮疹的情况，认为皮疹与服用丙戊酸钠相关性为“可能”，皮疹症状轻微，已基本消退。入院第 11 天尝试加用丙戊酸钠联合治疗，未再出现皮疹，但病情仍未控制，入院第 27 天加用托吡酯片，起始 1 mg/（kg·d）并逐渐加量，左乙拉西坦逐渐减停，患儿发作次数明显减少至不发作，第32天予带丙戊酸钠＋托吡酯出院。

病例分析

患儿入院后据视频脑电图结果及发作形式，考虑为额叶起源复杂局灶发作/局灶继发全身发作，现有临床推荐一线药物包括卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦及丙戊酸钠。入院检查时及时进行了个体化用药基因检测，结果提示HLA-B*15:02基因阳性。入院后继续使用左乙拉西坦并逐渐加量至维持剂量发作情况未好转，医生欲加用拉莫三嗪作为治疗药物，临床药师认为使用拉莫三嗪存在风险，且患儿尚有其他抗癫痫药物未尝试使用，暂不使用拉莫三嗪。丙戊酸钠不属于芳香类抗癫痫药物，患儿为过敏体质，平素易出湿疹，之前外院使用丙戊酸钠1周后胸前出现皮疹，从时间上看存在逻辑可能，但引发皮疹的因素不能肯定为该药品，不能排除为其他疾患（如湿疹），药师进行关联性评价认为“可能”为丙戊酸钠不良反应，皮疹症状轻微，入院后皮疹基本消退，不伴发热和脏器损伤，再次试用丙戊酸钠发生严重不良反应风险低，使用期间经密切监护患儿未出现皮疹，继续逐渐加量至维持剂量，癫痫发作仍无好转。

根据抗癫痫药物作用机制丙戊酸钠增加 GABA水平、抑制T型钙通道，对钠离子通道抑制作用不明确，左乙拉西坦可抑制N型Ca 通道和增强GABA受体，对钠离子通道基本无抑制作用，其他治疗局灶性发作的一线药物卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪有钠离子通道抑制作用，但患儿 HLA-B*15:02基因阳性，不宜选用。托吡酯具有钠离子通道抑制作用，可以与丙戊酸钠或左乙拉西坦的药理作用互补，且不是芳香族抗癫痢药，适合联用。使用托吡酯治疗2d 后患儿癫痫发作次数明显减少至不发作，疗效明显，予带药出院。药师对患儿家属进行出院带药用药教育时强调注意用药期间有无皮疹，因大于90%的皮肤不良反应在抗癫痫药物使用的最初2个月内均可能发生 ，告知家属密切观察期至少为药物使用的前 2 个月。经药师追踪，患儿出院后经门诊调整为单用托吡酯治疗，无癫痫发作，2 个月内无明显药物不良反应发生。

小结

抗癫痫药物与基因多态性间的密切关系是临床关注重点，此病例通过抗癫痫个体化用药基因检测，发现HLA-B*15:02 基因为阳性，一线药物卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪使用发生严重皮肤不良反应风险高，因此针对性调整患儿所用药物和组合，获得积极的临床诊疗结果。