盘点：2月肺癌相关研究新动向
2017-03-04 MedSci MedSci原创
肺癌是我国的头号癌症杀手。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。2月份刚过，让我们来看看与肺癌相关的研究成果，与大家一起学习。【1】Cancer Res：揭示肺癌成功转移到大脑中的分子机制 日前，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的题为“Extracellular matrix receptor ex
肺癌是我国的头号癌症杀手。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。2月份刚过，让我们来看看与肺癌相关的研究成果，与大家一起学习。
日前，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的题为“Extracellular matrix receptor expression in subtypes of lung adenocarcinoma potentiates outgrowth of micrometastases”的研究报告中，来自耶鲁大学癌症研究中心的研究人员就通过研究阐明了这些肿瘤细胞是如何设法逃离肺部而迁移到机体其它组织中去生长的。
文章中，研究人员对肺癌患者以及癌细胞发生扩散的患者机体中的RNA进行分析，随后对肺腺癌的动物模型进行研究来鉴别引发疾病的常见途径；研究者发现，恶性的肺腺癌细胞能够表达大量特殊蛋白，而这些蛋白质能够帮助癌细胞以较少的数量在肺部以外生存。
研究者观察到，扩散到大脑中的癌细胞就能够利用这些细胞外分子作为其抵御宿主防御机制的保护盾牌，这些神秘的肺部癌细胞同时还会发现一种特殊方法适应大脑微环境并且得以生存，目前研究人员正在同制药公司进行合作来检测靶向作用上述途径的药物的作用效果，后期研究人员希望通过更为深入的研究开发出治疗肺腺癌的新型潜在疗法。
【2】CHEST：早期肺癌筛查计划的实施评估：经验教训
近期，一项发表在杂志CHEST上的文章旨在评估早期实施该计划的一些经验，描述所面临的障碍，并确定成功实施筛查的战略。
此项研究在三个退伍军人健康管理机构进行肺癌筛查实施的定性评估，对关键人员进行访谈（n = 29）。
尽管在患者选择，烟草治疗和质量审核方面有所不同，但是此项研究计划最终纳入了肺癌筛查的最大推荐要素。
经过调查发现，实施筛查的障碍主要包括管理工作、确保适当评估筛查检测的肺结节以及获得初级保健。对于管理工作量，可以采用护士协调员积极维护筛选登记，举行多学科会诊，产生明确的管理建议，并分阶段推出实施。
初级保健的成功战略包括教育会议，审计和反馈当地结果，以及协助和分配结节评估的明确责任。利用预先存在的关系以及指定的计划，有助于促进学科内部的沟通。
肺癌筛查实施是一个复杂的任务，需要在许多层面进行协调。
【3】诺华ceritinib获FDA优先审评，有望一线用于肺癌治疗
诺华（Novartis）宣布，美国FDA接受了该公司的补充新药申请（sNDA），并批准优先审评扩大使用Zykadia（ceritinib）一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些病人的肿瘤通过FDA批准的测试所检测为间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）。 FDA还向Zykadia授予了突破性疗法认定，用于一线治疗ALK+转移性NSCLC患者，癌细胞转移至了脑部。
在全世界范围内，肺癌导致的死亡人数比结肠癌、乳腺癌和前列腺癌加起来还要多，估计每年新增180万例肺癌病例。NSCLC最常见的肺癌类型，在这些患者中3-7％是ALK阳性的。Zykadia是一种间变性选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。众多医学研究表明， ALK可以与其他细胞功能蛋白结合以形成异常的“融合蛋白（fusion protein）”，造成癌症中某些肿瘤细胞的发展和生长，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。Zykadia目前在全球64个国家获得批准。
近日，呼吸内科领域权威杂志Am J Resp Crit Care上发表了一篇研究文章，研究人员在新的器官系统中检测了下调Sox2表达的影响，该器官系统再现了鳞状上皮癌变发生的分子和微环境。
在该研究中，研究人员首先建立一个支气管发育不良的体外模型，概括了人类疾病的关键分子和表型特征，其次检验了Sox2的表达下调是支气管发育不良的发病的一个重要的早期事件的假设，最后使用该模型研究了该病的发病机制和化学预防。
研究人员将永生化支气管上皮细胞的癌基因诱导激活，使用三维组织培养来建立支气管发育不良的器官模型。研究人员概括了离体人类支气管发育不良的特征。Sox2表达下调可以促进发育不良，并且损失的TP53是导致发育不良表型的协同的遗传事件。下调SOX2表达可以改变关键基因提示可以作为癌症发展的标志。靶向抑制Akt可以抑制发育不良表型的启动。
在适当的遗传和微环境中，急性下调Sox2表达可以促进支气管发育不良。这证实了它在人类细胞中的致癌潜能，并且为Sox2表达下调的影响提供了新见解。该模型可用于检验治疗药物的化学预防效果。
患者为一名62岁男性，因在轻微跌倒后肩部疼痛恶化而就诊。医生要求进行X线检查，根据患者X线检查结果（如图1所示），下一步该怎么做？
图1右肩前后位平片
答案
进行胸部和上腹部计算机断层扫描（CT）检查。肩关节X线片显示空泡肺结节，测量其大小约2厘米（如图2所示）。这最有可能是原发性肺癌，并应转诊到肺癌多学科团队就诊。
图2右肩前后位平片，右肺有空泡肺结节（红色箭头
学习要点
当看到一个孤立的肺结节，请肺癌多学科团队进行适当的进一步调查。
患者预后
病人进行胸部和腹部CT扫描以及随后进行的肺活检，发现为T2N0M0原发性肺腺癌。该患者接受手术切除，病人在两年内安然无恙。
近期，发表在Oncogene杂志上的一项研究发现肝素结合（HB）-EGF（EGF家族的成员之一）在肺癌的一个类型中高度表达，其增殖取决于HB-EGF信号的传导。
使用RNA干扰的HB-EGF的沉默可以抑制肺癌细胞中的细胞周期进展。研究发现，在HB-EGF诱导后，通过信号转导和转录激活因子3（STAT3） - 依赖途径可以诱导CITED4，从而调节细胞增殖。
CITED4与MYC相互作用并且强化MYC介导的CCND1启动子的反式激活，导致细胞周期进程。
相关分析显示HB-EGF和CITED4在原发性肺肿瘤中显着正相关，HB-EGF的表达预示患者的生存结果较差。
体外和体内实验揭示，用HB-EGF的抑制剂CRM 197可以显著减弱肿瘤细胞生长。因此，CITED4可以作为HB-EGF诱导的肿瘤生长控制中的分子开关，并且HB-EGF提供了肺癌干预的新治疗靶标。
美国制药巨头默沙东（Merck & Co）免疫肿瘤学管线近日在欧盟监管方面传来喜讯，欧盟委员会（EC）已批准PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC），具体为肿瘤高水平表达PD-L1（肿瘤比例得分[TPS]≥50%）、无表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肿瘤突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，此次批准使Keytruda成为欧洲首个获批取代化疗用于一线治疗肿瘤PD-L1呈高水平表达的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的PD-1/PD-L1免疫疗法，标志着该类型非小细胞肺癌在临床治疗上的一个重大里程碑。
在欧盟，Keytruda已于2016年8月获批用于肿瘤PD-L1表达呈阳性且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。其中，携带EGFR或ALK阳性肿瘤突变的患者，在进行Keytruda治疗之前应已接受过针对相应突变的靶向疗法治疗。
Keytruda一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的获批，是基于随机、关键性III期KEYNOTE-024研究。该研究数据显示，在肿瘤高水平表达PD-L1（肿瘤比例得分≥50%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与标准化疗相比，Keytruda（每3周200mg）单药治疗在主要终点（无进展生存期，PFS）和次要终点（总生存期，OS）均表现出优越性。基于这些数据，该项研究已提前终止，使化疗组患者机会转向Keytruda治疗。该研究中，Keytruda的安全性与以往在晚期非小细胞肺癌群体中开展的其他临床研究一致
近日，来自波士顿大学医学院（BUSM）的一项新研究就找到了一种侵入性小，成本低，更方便的方式来诊断肺癌。这一研究结果发表在Journal of the National Cancer Institute上。
正如这项新研究的作者所指出的，许多最终被诊断为良性的患者都经历了侵入性医疗手术，例如外科肺活检。但是此项研究发现了一种基因组工具，可以使医生能够通过简单地使用鼻拭子来告诉患者他们是否具有恶性病变。
BUSM研究人员从被评估为肺部病变的患者处收集鼻上皮拭子。这些参与者是正在吸烟或曾经吸烟的人。科学家检查这些鼻拭子并通过使用微阵列——一种通常用于检测基因突变的遗传工具来分析参试者的基因表达。
研究人员发现癌症相关的基因表达在两个气道位置以相似的方式改变。因此他们认为，吸烟人群中的鼻气道上皮细胞一直延伸到了鼻子，并且鼻拭子上可能有肺癌的生物标志物。
BUSM的医学教授，本研究的共同资深作者Marc Lenburg博士解释了这项研究的意义：“我们的研究结果清楚地证明了癌症相关的气道损伤的存在，并且可以在鼻上皮中检测到。我们发现鼻上皮基因表达能够独立于标准临床危险因素揭示患者癌症状况，这表明鼻上皮基因表达可能有助于肺癌检测，此外，这种鼻腔样本可以通过非侵入性的简单易操作的设备收集。”
BUSM的医学，病理学和生物信息学教授，本研究通讯作者Avrum Spira博士强调：“开发其他诊断方法来评估肺部病变，以确定哪些患者应接受CT监测或侵入性活检是十分有必要的。”检测该“损伤区域”的分子改变的技术使我们能够在没有侵入性操作的情况下更早地排除疾病。
这项研究建立在该团队以前的工作基础上，他们在支气管的上皮找到肺癌的另一个生物标志物。Spira博士解释说：“我们小组以前推断并验证了支气管上皮基因表达生物标志物可用来检测正在吸烟和曾经吸烟者的肺癌情况。这项创新技术显着改善了肺癌诊断方法。考虑到支气管和鼻上皮基因表达都可以相似地被吸烟暴露改变，因此我们试图在这项研究中确定癌症相关基因表达是否也会在更容易获得的鼻上皮中发生变化。”
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很好，学习过了！！！
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