Nature 子刊：靶点和先导物功能哪个对药物研发更重要？

Nature Review Drug Discovery发表了两篇综述文章讨论靶点和先导物功能哪个对药物研发更重要的问题。这个问题最近已经被讨论多次，这两篇文章又有一些新的数据和贡献。我们今天主要分析一下诺华的那一篇题为“The discovery of first-in-class drugs： origin and evolution”的文章。

首先介绍一些背景知识。在80年代分子生物学进入药物研究以前药物的发现基本依赖功能（phenotype，有人译成“表观”，但我觉得“功能”通俗易懂）的优化。先导物一般是来自有一定已知功能的天然产物或人体内源性物质，而优化的评价手段主要是动物模型或细胞形态变化。分子生物学的出现开始了“靶点-高通量筛选-先导物优化”的现代药物发现模式。2011年罗氏的科学家分析了1999-2008这10年间首创药物的来源，发现45个小分子首创药物中有28个来自功能筛选，17个来自靶点筛选。在研发经费严重向靶点为中心研发活动倾斜的情况下还有>50%首创药物来自功能筛选似乎说明靶点为中心的研发模式效率不高。

今天这篇文章首先澄清了功能筛选和靶点未知的区别。功能筛选被定义为用某个整体筛选系统测试大量随机化合物，而像阿司匹林这种对某个活性先导物（水杨酸）的改造（乙酰化）而改进其功能（抗炎）并不能算作是功能筛选，虽然当时其靶点未知。其次，这篇文章分析了1999-2013年之间上市的首创药物，多出这最近5年显着增加了靶点为中心发现的新药。另外这篇文章包括了小分子和生物大分子。在这几个因素影响下，这篇文章的发现与罗氏3年前的发现有很大不同。

作者发现113个首创药物中78个有明确的分子靶点，33个靶点未知。但在这33个靶点未知的药物中只有8个是通过随机功能筛选、优化发现的，其余25个是通过优化活性先导物而得到。本期另一篇讨论功能筛选的文章提到另两种杂化模式，即先导物可能是通过随机功能筛选发现，但很快靶点就被发现，所以先导物优化是以靶点为中心的。或先导物是通过靶点发现，但优化是通过系统功能优化。诺华这篇文章没有细分这种情况，但可以比较肯定地说完全随机功能筛选至少在目前对首创药物的发现贡献不大。另一个不利因素是功能筛选的药物开发比靶点已知药物平均长5年，说明这种药物开发更加复杂。考虑到药物的市场独占期只有8-10年，这5年的开发负担是非常显着的。

那么这是否说明靶点为中心就是最合理的策略呢？对于生物大分子来说，绝大多数是通过对已知靶点调控的优化而发现的，但也不是不能通过系统功能优化，比如Alemtuzumab。值得注意的是在45个小分子首创药物中，只有21个是通过随机筛选寻找先导物，然后继续优化得到的。另外24个是通过改造活性先导物对已知靶点的调控能力得到的。加上那25个机理未知的活性先导物导致的首创药物，说明和先导物的质量比，靶点为中心和功能筛选都是浮云。只要有了优质先导物，无论机理已知还是未知优化成药物都相对容易。如果从随机化合物库开始找，有没有机理都很困难。

为什么先导物质量如此重要呢？作者没有讨论，我也没有太好的解释。把高通量筛选得到的hits优化成有一定系统功能（即有phenotype活性）是个比较容易的事情。理论上讲这个化合物可以被称作活性先导物。不明白为什么通过高通量筛选得到的活性先导物就低人一等。或许天然产物和内源性物质除了活性之外还有一些不为人知的超人性质，降低了优化难度。这点在抗生素尤其明显，随机化合物优化得来的先导物虽然活性不错但通过细菌细胞膜的能力却远不如天然产物。

但是天然和内源性活性先导物是有数的，其发现也基本是靠天吃饭，所以大规模筛选还是未来的方向。另外最近的趋势显示从高通量筛选得到的药物呈现上升趋势。因为新药有15年左右的滞后，而大规模采用这个模式是在90年代后所以这个模式可能刚刚开始了收获季节。或许通过更加精细的功能筛选发现新颖先导物，然后用蛋白技术找到靶点，以此靶点为指导优化、临床开发是一个两全其美的策略。