Haematologica：40年来，7+3诱导方案治疗AML的临床结局改善情况

7+3 AML

有研究表明，阿糖胞苷联合蒽环类药物 (7+ 3) 治疗急性髓系白血病 (AML) 患者的早期死亡率、完全缓解 (CR) 率和总生存期 (OS) 自20世纪80年代以来有所改善，但尚未评估首次完全缓解 (CR1) 持续时间延长带来OS增加的程度，以及首次复发后挽救治疗（包括异基因造血细胞移植）的OS改善程度；然而了解这两种效应的相对贡献程度也许可以为过去和当下研究的解释提供一定见解。

基于此，Megan Othus教授等检查了1980年代、1990年代、2100年代和2010年代的AML临床试验，以评估CR1的长度和CR1复发后的生存期是否随着时间的推移而变化。研究结果近日发表于《Haematologica》。

研究方法

作者纳入SWOG开展的5项NCI和NCTN临床试验中随机分配至7+3组的1247例患者并分析了SWOG研究中≤65岁患者，包括S8600研究（n= 530；1980年代）、S9031研究（n= 98；1990年代）、S9333研究（n= 57；1990年代）、S0106研究（n= 301；2000年代）和S1203研究（n= 261；2010年代），其中S9031 和9333合并分析。

在每项试验中，根据同时代标准给予7+3治疗，并随时间变化。在S8600、S9031和 S9333 中，ara-C和柔红霉素的剂量分别为 200 mg/m2 和45 mg/m2，而S0106中为100 mg/m2 和60 mg/m2，S1203 中为100 mg/m2 和90 mg/m2。根据同时代临床实践，巩固化疗也随时间而变化，S9031和S9333规定了两个周期的 ara-C 和柔红霉素巩固治疗剂量分别为 200 mg/m2和45 mg/m2；S0106和S1203规定3个和4个周期的ara-C但无柔红霉素； S8600则为两个周期的ara-C和柔红霉素剂量200 mg/m2和45 mg/m2对比2000 mg/m2和 30 mg/m2。并且除最近的S1203研究外，HCT均未被指定为方案治疗的组成部分（仅收集相关数据）。

研究结果

队列患者特征

表1总结了每按十年分析的研究中的患者特征。研究S9031 和S9333（1990年代完成）仅限于≥55岁患者，其他研究则包括≥18岁患者。体能状态≥2分的患者比例随时间推移而下降，尤其是将1980和1990年代进行的研究 (S8600，S9031/S9333) 相对于2000和2010年代进行的研究 (S0106，S1203) 。

临床结局随时间的变化

从图1可以看到，这段时间内CR1后的OS有所增加，包括在多变量回归模型中也是如此（表2），与2000年之前接受治疗的患者相比，2000年之后治疗的患者的多变量风险比 (HR) = 0.43（p< 0.0001）；包括在达到CR1的患者中，2000年之后治疗的患者复发更少，且至复发时间更长（图2），包括多变量回归模型也是如此（表2），多变量HR= 0.40，p< 0.0001（对照物为2000年前）。在 CR1 复发的患者中，2000年之后治疗的患者与2000年之前相比，复发后OS也显著延长（图3），包括多变量模型中也是如此（表2），HR= 0.43，p< 0.0001。

对于达到CR1的患者中，图4和表3总结了标志性时间点连续CR1的百分比。在多变量模型中（未显示），与2000年之前接受治疗的患者相比，2000年之后治疗的患者在所有标志性时间点存活且无复发的概率更高。

随时间的推移，CR的相对获益和复发的相对损害

在分析的40年中，达到CR1与OS获益更大相关（2000年之前HR= 0.06，2000年之后HR= 0.16），尽管2000年之后治疗的患者的获益幅度不如2000年之前（换句话说，2000年之后的HR较2000年之前的HR更显著地接近1，相互p= 0.001）。同样，在分析的所有几十年中，CR1后的复发与OS大幅下降相关（2000年前HR= 16.6；2000年之后HR = 10.1），尽管有证据表明2000年之后治疗患者的降低幅度不如2000年之前（换句话说，2000年后的HR较2000年之前更显著地接近1，相互p= 0.079）。

讨论

在本研究队列中，AML患者的总生存期在过去四十年中显著改善，并且在所有中间终点中均观察到了这种改善，包括早期死亡率、CR1率、CR1长度/至复发时间、复发率和 CR1 复发后的OS。

结局改善的原因可能与化疗剂量更高、抗生素改进、异基因造血细胞移植更多使用，以及在一线、难治性和挽救治疗中加入新型药物（包括GO和FLT3抑制剂）相关。这些改善生存率的相同原因也可以解释，为什么与2000年之前接受治疗的患者相比，2000年之后接受治疗的患者获得CR1的相对获益和CR1后复发的相对减少不那么明显。当然应认识到，缺乏早期研究的HCT数据也会混淆了这些分析，特别是CR1长度，因为没有HCT数据会导致无法区分HCT在这些随时间变化趋势中的具体作用。

还有一个就是上述试验中接受7+3治疗的患者特征随时间有显著变化（即使纳入患者标准多数稳定），平均而言，低危患者比例的增加可能反映了低强度方案的可及性，尤其是2000年后可及的阿扎胞苷和地西替滨，也可能反应了后期选择偏倚增加的可能性。此外7 + 3方案事实上也会随时间变化，两种药物的剂量均随时间变化，而多变量分析无法校正与研究/时期完全混淆的因素，例如改变治疗剂量以梳理患者个体的贡献。

自21世纪初引入了CRp、CRi、MLFS和 CRh等缓解标准以来，随着当代试验的成熟和对其结局的长期分析变得可行，检查其（相对于CR）对生存期的影响也会非常有趣。

参考文献

Megan Othus,et al. Improved outcomes with 7+3 induction chemotherapy for acute myeloid leukemia over the past four decades: analysis of SWOG trial data. Haematologica . 2022 Jul 14. doi: 10.3324/haematol.2022.280765.

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