综述：抑郁治疗走向精准医学，免疫靶向治疗“共病抑郁症”

免疫失调和重度抑郁症（MDD）之间的关系跨越了抑郁症的传统诊断分类的“断层线”。“断层线”的一边是依据传统方法诊断抑郁症。如果患者存在其它可以解释抑郁表型的病因则不将其诊断为抑郁症。线的另一边是一大类群体在原发性免疫紊乱情况下表现出严重抑郁症状，如类风湿性关节炎、克罗恩病或系统性红斑狼疮。这些患者不能被诊断为抑郁症，只能诊断为“共病抑郁症”。

“共病抑郁症”不符合传统诊断学，因为免疫系统功能紊乱可能导致抑郁（与临床炎症相关），并且对传统的抗抑郁药无反应。但免疫调节剂可以改善这些患者的抗抑郁药物疗效。例如患有抑郁症并伴随促炎生物标志物升高的患者对传统抗抑郁药物无反应，但基于免疫的新疗法可能解决这个问题。因此，定义一类具有特定表征的抑郁群体（炎症-抑郁共患）可以增加该群体的治疗反应率:这是临床精神病学的一个重大进步。

2022年1月17日美国强生公司神经科学研发负责人Husseini K. Manji在Nature Reviews Drug Discovery期刊上发表的文章概述了针对抑郁症中这一类新的患者群体（共患抑郁症）的诊断及治疗开发药物，并回顾了目前治疗情绪障碍的神经免疫药物开发的状态。1免疫紊乱与抑郁的因果关系

大量研究表明免疫失调和抑郁相关：MDD患者血液和脑脊液(CSF)中促炎细胞因子和急性期蛋白水平升高、适应性免疫反应减弱、特定免疫细胞类型相对丰度改变、对自身免疫的偏向、小胶质细胞激活增加和其他免疫变化。

图1：重度抑郁症中促炎细胞因子增加

免疫激活可以在短期到中期增加抑郁症状的发生率：在接受促炎细胞因子干扰素-α (IFNα)治疗的肝炎患者中，约有三分之一在4-48周后出现严重抑郁症状。在许多IFNα治疗后出现重度抑郁发作的患者中，服用SSRI抗抑郁药可改善这些抑郁症状。此外，注射伤寒疫苗增加血液中的IL-6水平，并在24-48小时内引起短暂的抑郁或焦虑症状。

免疫相关基因与抑郁症有因果关系的遗传学证据：抑郁症患者全基因组关联研究(GWAS)基因表中44个单核苷酸多态性(SNPs)的通路分析表明包括细胞因子和免疫反应通路在内的19个通路富集。与MDD显著相关的许多遗传变异位于基因组的非编码区域，并在胎儿和成人脑组织及外周血淋巴样细胞的表观遗传活性调节位点富集。

尽管新出现的遗传研究数据支持免疫紊乱导致抑郁症发病的假设，但尚未发现明确的因果关系证据。

2免疫-靶向精准治疗抑郁症的标准

要成功开发一种治疗重度抑郁症的免疫靶向化合物，必须满足几个标准：

① 因果关系：免疫功能障碍和抑郁之间的联系必须是因果关系或促成抑郁症状发病的因素。

② 靶向性：免疫通路中的上游或下游分子必须是可靶向的，可以通过外周或中枢给药进行干预。

③ 可诊断性：必须有确定的指标能筛选出特定的炎症-抑郁共病的患者，以对其进行特定治疗，最终诊断方法必须是可推广的、可负担得起的和可使用的。

④ 传统常规治疗不能达到效果：在对符合或不符合治疗标准的患者进行比较分析时，选定的抑郁患者群体按照常规治疗必须不能达到治疗效果。

3抑郁症的诊断

1） 具有诊断潜力的生物标志物

一些免疫标记物可以用来区分抑郁症患者和非抑郁症患者，并量化免疫紊乱的水平。这些标记包括CRP（高敏C反应蛋白）、细胞因子水平、全基因组基因表达和特异性mRNAs的定量PCR水平、体外LPS刺激的细胞因子或基因表达水平和定量免疫细胞计数。如在抑郁症患者中，先天性免疫相关基因表达上调，而与适应性免疫有关的基因表达下调。

目前患有抑郁症且耐药的患者或无药治疗的抑郁症患者，可以通过mRNA转录本将健康对照者和在治疗期间已缓解的患者进行区分。这些特征反映了炎症小体激活和糖皮质激素抵抗。此外，六种mRNAs (P2RX7, IL1B, IL6, TNF, CXCL12和GR)的表达特征可以将抗抑郁药耐药患者与对抗抑郁药有反应的患者区分开来：耐药抑郁症患者IL1B、IL6、TNF和FKBP5 mRNA水平升高，GR mRNA水平降低。

图2：多种免疫标记物与重度抑郁症相关

除了蛋白质和基因水平的改变，通过免疫细胞计数发现抑郁症患者白细胞数量更多，中性粒细胞数量更多，T淋巴细胞或B淋巴细胞数量更少，中性粒细胞/淋巴细胞比率增加，CD4+ / CD8+ T细胞比率增加。

2）具有诊断潜力的表型

尽管没有明确的标准来最优化选择免疫靶向治疗的抑郁症患者，但一些抑郁表型在伴随炎症标志物升高的患者中很显著。研究发现炎症可能对快感缺失和奖赏刺激的认知过程有特定的影响。信息学、临床和影像学研究表明，快感缺失、抑郁与中脑边缘多巴胺能回路的功能之间存在联系。

图3：炎症的神经影像学生物标志物

炎症细胞因子已被证明对中脑边缘多巴胺传递有直接影响，而多巴胺传递与为获得奖赏而付出努力的意愿降低以及奖赏学习能力降低有关。这种影响，至少在一定程度上，涉及到多巴胺前体的减少，因为对人类或非人灵长类动物的神经成像和体内微透析研究表明，炎症细胞因子如IFNα减少腹侧纹状体中多巴胺的释放，与包括快感缺失和精神运动减缓在内的抑郁症状有关。在非人类灵长类动物模型中，这种影响可以被多巴胺前体药物左旋多巴逆转。

4抗抑郁的免疫-靶向药物

很少有研究检测免疫调节药物对抑郁症或双相情感障碍患者的抗抑郁效果。已有的研究主要是免疫调节药物改善原发性免疫障碍患者并发的抑郁症状或在临床前模型中影响与突触功能相关的免疫过程。

例如，一些细胞因子——包括TNF、IL-6和IL-1β——被认为是“神经活性的”，因为它们可以调节突触可塑性（如神经发生或树突重塑，和/或介导神经元-胶质相互作用）。一些针对情绪障碍的临床试验评估了靶向与细胞因子相互作用的分子的小分子药物的潜在抗抑郁作用。最常用的药物是非甾体抗炎药（NSAIDs）。

图4：免疫调节药物的抗抑郁作用

迄今评估的药物包括：中和细胞因子或细胞因子受体的单克隆抗体，调节细胞因子诱导分子的化合物(如环氧合酶，前列腺素，犬尿氨酸代谢物)，以及影响细胞因子诱导的产生、成熟、加工、释放和下游信号传导的分子。

一种经测试具有潜在抗抑郁作用的可穿透大脑的小分子药物是米诺环素（Minocycline，四环素类抗生素）。米诺环素通过抑制T细胞、中性粒细胞和小胶质细胞的激活、迁移和/或增殖，抑制促炎细胞因子的释放和增加抗炎和抗凋亡分子的释放来调节免疫功能。此外，米诺环素通过减少促炎反应中产生的细胞因子的表达，间接减少了犬尿氨酸途径的促炎激活，从而减少犬尿氨酸代谢物的释放。图5：重性抑郁症的免疫靶向治疗及其作用机制研究

总结

免疫机制在一类特定重度抑郁症患者群体的抑郁症状的病理生理学中起着重要作用，并为神经精神病学的新的治疗方法和个性化医学方法的发展提供了线索，最终目标是改善抑郁症患者的治疗效果。

免疫机制是很有前景的靶标：慢性炎症不是MDD所独有的，在其他一些精神疾病(如精神分裂症)以及神经退行性疾病中也具有病理生理作用。