STTT：PROTAC的80多个热门靶点及248个代表性分子

2022年6月9日，清华大学饶燏教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上以“PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)”为题发表综述，对2020-2021年发表的具有代表性的PROTAC进行了总结和回顾。

 

靶向蛋白质降解剂（Targeted protein degraders，TPD）是一类新兴的治疗药物，有可能以新的方式解决药物靶向问题。靶向蛋白质降解剂（TPD）——包括分子胶和异双功能分子——是一类快速发展的药物，有潜力用于癌症和其他疾病。

蛋白降解靶向嵌合体技术（PROTAC），利用异双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3连接酶拉近，利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。PROTAC分子由3部分组成，一端是特异性E3连接酶配体，另一端是靶蛋白的特异性配体，以及中间的连接子，从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物。

目前已经开发出多种策略用于癌症治疗，如小分子抑制剂、单克隆抗体、RNA干扰和CRISPR/Cas9等；由于独特的化学和生物学特性，PROTAC在癌症治疗中具有特有的优势和劣势。PROTAC的优势包括：事件驱动的活性、靶向不可成药蛋白、克服传统耐药等；劣势包括透膜性、脱靶毒性等。

论文报道：从靶点来看，根据2021年12月的最新统计，已被报告的ROTAC靶点已达到130多个，2020-2021年报告的可降解靶点数量(约90个)已完全超过此前18年的总量，表明蛋白降解时代正扑面而来。

图2 2001-2021年PROTAC相关研究。a）2001-2021年有关PROTAC的出版物；b）ARV-110和ARV-471的结构；c）比较2001-2019年和2001-2021年期间针对不同疾病的PROTAC靶点；d）可降解激酶的分类及百分比。

在已报道的研究中，研究者更倾向于选择激酶作为蛋白降解的靶点。据不完全统计，约有54个激酶可被基于PROTAC的蛋白降解剂降解(图2d)。目前已被发现的激酶有518种，据人类激酶图谱的分类，该综述将能够被降解的激酶标记为“可降解激酶”）“(图3)。在“可降解”激酶表中，根据激酶图谱的分类方法，只有CK1和CAMK激酶组未报道过相关PROTAC。RTKs和CMGCs激酶组被报道的可降解靶点最多，分别是19和14个，占可降解激酶总数一半以上(图2d)。

图3 基于PROTAC的人类“可降解”激酶列表

 该综述的正文部分主要介绍了PROTAC靶向的69个癌症相关靶点、2个病毒相关靶点、5个免疫疾病相关靶点、6个神经退行性疾病相关靶点以及3个其他靶点，及靶向这些靶点的代表性PROTAC分子。

01、PROTAC靶向的癌症相关靶点

靶点1：AR

 

靶点2：BRAF and BRAFV600E

 

靶点3：eEF2K

 

靶点4：EGFR

 

靶点5：eIF4E

 

靶点6：ER

 

靶点7：FGFR1/2

 

靶点8：IGF-1R and Src

 

靶点9：KRASG12C

 

靶点10：MEK

 

靶点11：Myc

 

靶点12：p38

 

靶点13：PDEδ

 

靶点14：SHP2

 

靶点15：AKT

 

靶点16：ALK

 

靶点17：BCL-XL

 

靶点18：BCR-ABL

 

靶点19：FAK

 

靶点20：MDM2

 

靶点21：FLT3

 

靶点22：JAK

 

靶点23：STAT3

 

靶点24：β-Catenin

 

靶点25：FOXM1

 

靶点26：α1A-AR

 

靶点27：BRD

 

靶点28：CBP and p300

 

靶点29：ENL

 

靶点30：HDAC

 

靶点31：KDM5C

 

靶点32：NAMPT

 

靶点33：NSD3

 

靶点34：PRC2 (EZH2, EED)

 

靶点35：PRMT5

 

靶点36：SIRT2

 

靶点37：WDR5

 

靶点38：Aurora A

靶点39：Cdc20

 

靶点40：CDK2

 

靶点41：CDK2/5

 

靶点42：CDK2/4/6

 

靶点43：CDK9

 

靶点44：CDK12

 

靶点45：Wee1

 

靶点46：CRBN

 

靶点47：hRpn13Pru

 

靶点48：VHL

 

靶点49：ZFP91

 

靶点50：BTK

 

靶点51：CCR9

 

靶点52：CD147

 

靶点53：CRABP

 

靶点54：HSP90

 

靶点55：IDO1

 

靶点56：LXR-β

 

靶点57：MIF

 

靶点58：PARP1

 

靶点59：PARP14

 

靶点60：PD-L1

 

靶点61：PLK1

 

靶点62：RAR

 

靶点63：RHAU

 

靶点64：RIPK2

 

靶点65：SF3B1

 

靶点66：SLC

 

靶点67：SMARCA2/4

 

靶点68：SRC-1

 

靶点69：Tyrosinase

02、PROTAC靶向的病毒相关靶点

靶点70：PGES-2

 

靶点71：HCV NS3/4A protease

03 PROTAC靶向的免疫疾病相关靶点

靶点72：HDAC3

 

靶点73：H-PGDS

 

靶点74：IRAK1

 

 

靶点75：IRAK3

 

靶点76：IRAK4

04、PROTAC靶向的神经退行性疾病相关靶点

靶点77-82：GSK-3β（236）、LRRK2（237）、α-Synuclein（238、239）、Tau（240）、TRKA（241、242）、TRKC（243）

 

代表性分子：

05、PROTAC靶向的其他靶点

靶点83-85：Cas protein（244）、HMGCR（245、246）、VEGFR2（247、248）

代表性分子：

小结

自2001年PROTAC概念确立以来，PROTAC已成为一种有吸引力的癌症治疗技术。到目前为止，已经开发出许多PROTAC来控制癌症的进展，在癌症治疗中显示出临床潜力。非蛋白酶体的蛋白质降解系统也已被开发出来，如溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTAC）和自噬体栓系化合物（ATTEC）等，这些为靶向癌症治疗提供了不同的策略。

虽然PROTAC技术获得蓬勃发展，但仍在分子设计和成药性优化及生物活性评价方面仍面临挑战。虽然这些问题中很多现在还没有答案，但我们相信未来一定会有越来越多的PROTAC分子进入临床，以PROTAC为代表的降解技术将在癌症等疾病的临床治疗中迎来越多的成功可能。

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原始出处：

He, M., Cao, C., Ni, Z. et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021). Sig Transduct Target Ther 7, 181 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00999-9