盘点：自噬近期重要研究一览

细胞自噬机制是指细胞在应对短暂生存压力时，可通过降解自身非必需成分来提供营养和能量，从而维持生命。细胞自噬也可能降解潜在毒性蛋白来阻止细胞损伤，或阻止细胞凋亡进程。细胞自噬机制与阿尔茨海默病、肿瘤等许多疾病相关。这里梅斯小编整理了近期关于自噬的重要研究进展与大家一同分享。

【1】研究阐释狂犬病毒复制的自噬机制

2017年2月23日，浙江大学动物科学学院农业部动物病毒学重点实验室周继勇教授课题组的一项新研究揭示了细胞自噬在狂犬病毒复制生命周期中的关键作用。研究人员利用动物和细胞模型，首次证明了狂犬病毒感染过程中BECN1与Caspase 2(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)-AMPK(AMP依赖的蛋白激酶)- AKT-MTOR及MAPK(丝裂原活化蛋白)的通路连接。在此基础上，证明了狂犬病毒通过其编码的磷蛋白P与BENC1结合，借助CASP2-AMPK-MAPK/AKT-MTOR信号途径激活不完全自噬，阐释了狂犬病病毒利用不完全自噬完成复制的分子机制。

【2】细胞自噬调控新老干细胞的代谢与功能

随着年龄增长，造血干细胞逐步失去造血机能，从而导致各类疾病。细胞自噬和健康及寿命密切相关，是保护造血干细胞免受代谢失衡的重要机制。Nature近期刊登了一项新的研究，发现不能进行细胞自噬的造血干细胞会有线粒体的堆积，并且持续处于一种代谢激活的状态，从而通过非正常的DNA修饰加速髓系（myeloid）细胞的分化，最终影响造血干细胞的自我增值能力。有趣的是，老实验鼠的大多数造血干细胞都有上述这样的代谢和功能的缺陷。然而还有三分之一的造血干细胞仍然保持着与年轻老鼠类似的较高的细胞自噬能力，较低的代谢速度，以及正常的自我增值能力。他们的文章系统的证明了细胞自噬通过维持正常的线粒体的状态来抑制造血干细胞的代谢速度，从而保证造血干细胞随着年龄的增长依旧能够正常的自我增值对抗衰老。

【3】核蛋白在应急条件下的自噬降解新途径

近日，武汉大学杜海宁课题组发现乙酰化介导的自噬降解途径很可能代表着一种清除受损细胞器和DNA损伤修复相关抑制因子的广泛机制。研究人员发现，在DNA损伤刺激下，酿酒酵母中的组蛋白修饰酶Rph1会通过自噬途径降解，以解除对DNA损伤基因的抑制。乙酰转移酶Gcn5介导的乙酰化修饰能够有效调控Rph1的出核过程并进入胞质中的自噬体进行蛋白质降解。这种调控机制对于DNA损伤信号通路的激活和细胞内稳态环境的维持都是必需的。

【4】Caspase-3调节细胞自噬控制白血病发生的机制

近日，中国科学院上海生命科学研究院王兰研究组和迈阿密大学肿瘤研究中心教授Stephen Nimer合作的一篇研究，发现Caspase-3能够通过切割自噬调控因子ULK1(ATG1)激酶调控白血病细胞自噬从而控制AML1-ETO融合蛋白诱导的t(8;21)急性髓系白血病(AML)的发生。研究人员利用遗传小鼠模型，证明Caspase-3缺失可以延缓t(8;21)白血病的发生。从分子水平研究揭示Caspase-3能够直接切割自噬调控因子ULK1D458位点，Caspase-3的缺失能够促进ULK1蛋白激酶的上调，从而促进白血病细胞自噬。白血病中蛋白水解酶Caspase-3，一方面通过水解ULK1蛋白激酶，另一方面也可以通过mTOR/P70S6K/4EBP1信号通路，抑制细胞自噬发生。研究证明Caspase-3及其调控的细胞自噬信号通路与白血病发生紧密相关。研究阐明了蛋白水解酶Caspase-3与细胞自噬调控关键信号分子ULK1，mTOR作用并促进白血病发生的机理，研究结果为临床诊断和治疗提供了新的靶点。

【5】研究揭示自噬功能异常导致的神经退行性疾病的结构机制

近期，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室潘李锋研究组在国际期刊《自然-通讯》（Nature Communications）发表了一项新的研究，为进一步理解和阐明自噬受体蛋白OPTN的作用机制、蛋白激酶TBK1参与调节OPTN介导的选择性细胞自噬分子机制以及TBK1和OPTN相关的基因突变引起神经退行性疾病的致病机理提供了重要的结构基础。该团队首次阐述了蛋白激酶TBK1与OPTN和NAP1相互作用的分子机制，揭示了一种TBK1识别不同脚手架蛋白的通用结合模式，而且从结构水平解释了POAG相关的OPTN E50K突变体和与ALS相关联的TBK1 E696K突变体的致病机制。此外，通过一系列的生物化学和细胞生物学实验发现：OPTN 的E50K突变不仅能增强与TBK1的相互作用，而且还能改变OPTN在细胞内的聚集状态；并且在细胞内，TBK1 E696K点突变能特异性地打破TBK1与OPTN的相互作用，但并不显着影响TBK1与其它受体蛋白的相互作用。

【6】细胞自噬缺陷是引起亨廷顿氏病和3型脊髓小脑性共济失调的原因之一

在最新一期的Nature杂志上，Avraham Ashkenazi及其同事报道了他们对于聚谷氨酰胺序列在ataxin 3蛋白中的功能的研究，以及ataxin 3蛋白突变的延长聚谷氨酰胺序列引起神经细胞降解的原因。该项研究为延长的聚谷氨酰胺序列造成神经细胞降解疾病提供了新的分子机理，阐述了细胞自噬的缺陷可能是造成此类疾病的幕后推手，为未来开发通过调整细胞自噬的来治疗此类疾病提供了理论基础。