Cancer Discov：遗传标志物可预测乳腺癌化学预防的效果
2013-07-15 PCMC dxy
两种近日得到阐明的遗传突变可能有助于选择性雌激素受体调节剂药物(SERMs)（如他莫西芬、雷洛昔芬）用于乳腺癌的个体化化学预防。上述发现在线发表于6月13日的《癌症发现》杂志上。研究者称，“这项发现十分重要，因为我们首次发现可以遗传因素可以用于检出那些需要进行药物预防的患者。该研究是由来自梅尔医学中心James Ingle教授所领导。Clifford Hudis博士称：“如果上述研究被证实，这种方
两种近日得到阐明的遗传突变可能有助于选择性雌激素受体调节剂药物(SERMs)（如他莫西芬、雷洛昔芬）用于乳腺癌的个体化化学预防。上述发现在线发表于6月13日的《癌症发现》杂志上。研究者称，“这项发现十分重要，因为我们首次发现可以遗传因素可以用于检出那些需要进行药物预防的患者。该研究是由来自梅尔医学中心James Ingle教授所领导。
Clifford Hudis博士称：“如果上述研究被证实，这种方法在个体化预防治疗方面有光辉的前景，因为它既能减少总体使用药物的人群，又能使需要预防治疗的患者得到最大的获益。他是新任美国临床肿瘤学会主席，同时也是位于纽约的斯隆-凯特林肿瘤中心乳腺癌医学部的主任。
SERM药物有效但应用有限
Ingle教授和他的同事们在文章中写道，美国预防医学服务特别工作组发现的最新指南指出，对乳腺癌高危女性进行5年的选择性雌激素受体调节剂的治疗可将乳腺癌的风险降低近一半左右。然而，他们同时指出，尽管有证据显示上述预防有效，但选择性雌激素受体调节剂的使用却并不常见。
对于其中的原因，他们这样解释道，“主要有两点，其一，需要进行5年选择性雌激素受体调节剂治疗的患者数目极大（约51%），目的仅仅为预防乳腺癌这一种疾病；其二，选择性雌激素受体调节剂相关的药物副作用虽然很少见，但后果却很严重。”
研究者指出，“如果我们能够开发出个体化程度更高的以选择性雌激素受体调节剂为基础的乳腺癌预防性治疗方案，就能收到更好的收益/风险比。”这有可能增加选择性雌激素受体调节剂在预防方面的使用。
首次发现基因参与乳腺癌化学预防的研究
为了研究遗传因素是否参与乳腺癌预防性治疗，Ingle教授和同事们对参与全国乳腺及肠道外科辅助治疗项目组（NSABP）I期和II期乳腺癌预防试验的患者进行了全基因组关联分析。
在对选择性雌激素受体调节剂治疗组592例罹患乳腺癌的患者及匹配对照组的1171例患者的DNA样本进行分析后，研究者们发现位于16号染色体上的ZNF423基因的一个单核苷酸多态性位点(SNP)与选择性雌激素受体调节剂治疗期间乳腺癌风险的降低有关。而4号染色体上靠近CTSO基因的一个单核苷酸多态性则使得乳腺癌的风险升高5倍。
研究者对多个乳腺癌细胞系的研究显示，在携带最常见的单核苷酸多态性的细胞中，雌二醇可同时诱导ZNF423和CTSO基因的表达，进而诱导BRCA1基因的表达。在携带较少见的单核苷酸多态性的细胞中则不发生上述过程。
他们指出，当给予他莫西芬或雷洛昔芬后，这种由雌二醇诱导的ZNF423和BRCA1表达模式则被逆转；在携带较为少见的单核苷酸多态性的细胞中，基因表达则增加。“选择性雌激素受体调节剂的存在抑制了ZNF423和BRCA1的表达，且这种抑制是与单核苷酸多态性相关的。”他们写道，“之前没有研究报道这些基因可能与选择性雌激素受体调节剂、雌二醇和乳腺癌风险相关。”
Ingle教授和他的同事们认为他们的发现“对于筛选高危女性进行选择性雌激素受体调节剂的预防性治疗和降低在那些获益可能性较小的女性中使用该治疗这两个方面均有重要意义。Hudis医生指出，“由于通过选择性激素受体调节剂用于化学预防的总体比例较低，一项有效的能够提高患者的风险/收益比的预测性试验将十分有益。”然而他也指出许多风险一般的女性也使用SERM（雷洛昔芬）来治疗骨质疏松。
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