重新定义急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：观念转变

摘要

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）为人所知已经过去了一个多世纪，自1967年至今进行了多次修订，但 ARDS 是否是一个独立的疾病分类学实体仍然是一个有争议的问题。在将近60年后的今天，我们应该重新研究重症监护如何塑造了这一令人费解的综合症并影响了患者的结局，鉴于ARDS 的诊断标准(例如肺血管通透性增加和弥漫性肺泡损伤)在临床上难以确定，基于氧合指数对治疗方案的选择对患者个体化治疗缺乏足够的敏感性，向前迈出的一步是将ARDS肺内和肺外受累的评估标准化，以确保每个患者都能得到最适当和最有效的治疗。ARDS定义存在的问题临床案例：患者因继发于尿路感染的严重脓毒症入院，并出现呼吸困难、低氧血症和呼吸困难加重，影像学证据显示新的弥漫性肺部炎症。患者转入ICU后，临床医师开始使用高流量鼻导管吸氧(HFNC)，在数小时后，患者呼吸做功仍维持在较高水平，此时HFNC流速为50L/min，但SpO2只能提高至90 % ，行气管插管后进行机械通气，潮气量(VT)设为7ml/kg，呼气末正压(PEEP)为12 cmH2O。当FiO2为0.5时，患者PaO2升至160 mmHg(氧合指数320 mmHg)。在使用抗生素、补液和浅镇静后，症状迅速改善。患者在机械通气50h后成功拔管，数天后出院。

案例讨论

该患者是否患有ARDS?根据目前的柏林定义，依据患者症状的轻重程度、双肺的影像学证据以及接受HFNC治疗时的初始SpO2 / FiO2比值，该患者符合中度/重度的ARDS。然而，患者在机械通气数小时后不再符合诊断性氧合指数标准。这种快速的恢复在概念上与ARDS的疾病转归不符。该案例凸显了当前ARDS定义及其管理的几个主要问题，首先，氧合指数在很大程度上取决于呼吸机设置的参数；其次，如果临床医生选择PEEP<12cmH2O，机械通气时氧合指数可能低于150 mm Hg。在这种情况下，可能会促使一部分临床医生升级呼吸支持，使用神经肌肉阻滞剂开始俯卧位通气治疗。显然，“需要”使用这些技术可能会延迟患者的撤机和拔管，同时增加其医源性并发症的风险。柏林定义表现出来的问题是：在任何治疗优化之前，特别是在相对较低的PEEP下，入院时单次测量氧合指数对于预测ARDS严重程度的表现很差。

背景

ARDS已经被认识了一个多世纪，但对这种异质性肺部疾病的首次概要描述是在1967年发表的。临床特征包括在排除心源性肺水肿的情况下，存在严重的呼吸困难、低氧血症、肺顺应性下降和胸部X线上弥漫性肺泡炎症。自这一首次描述以来，ARDS的定义经历了数次修订，许多研究者和临床医生质疑其脱离于疾病本身而诊断ARDS的存在。每一次修订的作者都通过指出之前定义中的错误来选择重新定义的标准，从而认为"新"定义将能够解决过去的缺点。在AECC和柏林定义中均以氧合指数作为主要的诊断标准，用于确立ARDS的诊断和严重程度，显然PaO2是ARDS中最直接的氧合状态的测量指标。没有研究支持在多种通气设置和模式前提下，氧合指数在ARDS诊断时能够预测肺泡-毛细血管膜的结构变化或弥漫性肺泡损伤( DAD )的程度。但是，最近的证据表明，当在标准化的通气设置下测量PaO2时，肺损伤的严重程度与结果之间存在相关性。影响氧合指数的其他因素还有心输出量、肺内分流率、代谢率和血红蛋白浓度，因此，虽然氧合指数对ARDS的诊断和治疗至关重要，但不应该在既定标准范围外而获得的单一数值上进行临床决策。基于此显著局限性的定义，出现的一个根本问题是：应用此定义可能会影响患者接受的治疗，特别是在许多经过24 h的重症监护后可以改善的氧合指数的低氧血症患者，可能会使他们进入临床试验而过度治疗。

伪ARDS情景

各种类型的肺部和全身损伤可导致共同的病理生理反应。若不考虑其确切的发病机制，ARDS的典型解剖病理学特征是DAD。一般来说，发病机制可以认为是两种不同途径的结果：对肺泡细胞的直接损伤和通过急性全身炎症反应对内皮细胞的间接损伤。DAD早期渗出期的特征是炎症和富含蛋白质的水肿，如果炎症持续存在，肺不张和肺结构的结构破坏。最终，这些变化演变为以毛细血管血栓形成、肺纤维化和新生血管形成为特征的纤维增生阶段。尽管有机械通气和体外器官支持，但大多数ARDS患者在此期间死亡。尽管没有标准的ARDS患者，但很可能所有ARDS患者都存在DAD，有报告显示，在符合ARDS柏林标准的患者中，有相当比例的尸检没有DAD。这可能是错误的数据分类导致的结果，因为在这些报道中，肺活检是在ARDS发生和/或开始治疗后的几天或几周内进行的，病理学研究中缺乏随机化，很难确定临床和病理结果之间的相关性。此外，与DAD临床病理对照的肺组织样本来自于大多数患者在VT高达16 ml / kg或PEEP为0~5 cmH2O的伤害性机械通气设置的患者。对于ARDS (肺血管通透性增加, DAD增加)的明确诊断所需的标准很难应用于临床实践。也许在未来的ARDS定义中，需要在床旁进行简单的血管通透性测量来识别ARDS，如血管外肺水，但是肺血管通透性的改变能否预测DAD的存在的机制尚不清楚。许多形式的急性低氧性呼吸衰竭与ARDS相似但没有DAD，例如ICU中普遍存在液体负荷过重、双侧胸腔积液和双侧肺不张，具有这些特征的患者可能符合柏林定义，但其总体预后通常比真正的ARDS更好。快速改善的ARDS或假性ARDS患者的入组可能会导致治疗性临床试验的失败，这为使用生理集束化分析来克服这一问题的研究提供了思路。大叶性实变引起的严重低氧血症常被视为ARDS，当这些患者有可能选择特定的治疗方案时，他们可以避免发展为呼吸机相关性肺损伤( VILI )。

低氧血症问题

ARDS治疗的一个组成部分就是呼吸支持，其目的是实现充分的气体交换和组织氧合，而不进一步造成肺损伤。对于大多数ARDS患者来说，机械通气的使用至关重要，但在过去的十年中，根据柏林定义和最近的指南，轻中度肺损伤的ARDS患者在没有气管插管的情况下得到了成功的治疗。我们猜测，氧合指数在未来ARDS的定义中不会被剔除，标准化的FiO2和PEEP水平不会成为缓解机械通气时低氧血症的条件。在符合ARDS诊断标准的患者中，24h评估PEEP≥10 cmH2O且FiO2≥0.5持续30 min可导致氧合指数增加，超过1/3的患者不再符合ARDS诊断标准。此外，在无创通气或HFNC的患者中，准确的FiO2很难确定，我们猜想，除非使用标准化的通气设置进行评估或计算，否则用于ARDS分类和预后预测的任何氧合指数都将无助于临床决策。SpO2受温度、pH值、PaCO2、2，3 -二磷酸甘油酸盐和碳氧血红蛋白浓度等多种变量的影响，其测量同样受种族的影响，但这些变量均不影响PaO2。SpO2 / FiO2比值包含了氧合指数的所有缺点，而且增加了患者低氧饱和时SpO2与SaO2的95 %置信区间为± 5 %，PaO2波动> 300 mm Hg时SpO2≥97 %的问题。在欧洲协作研究中，氧合指数<150mmHg患者24h病死率几乎是氧合指数≥150mmHg患者病死率的2倍。最近的3个临床试验采用PEEP≥5或≥8cmH2O时氧合指数<150 mmHg，在ARDS诊断的最初24~48h纳入患者，实验结论是相当一部分患者的肺损伤严重程度是被低估的；如果患者的病情较低，任何试验都将无法验证所研究干预措施的价值。在最近一项纳入1303例中重度ARDS患者的研究中，近半数患者24h PaO2/FiO2≥150 mmHg, ICU死亡率约为20%，而PaO2/FiO2<150mmHg的患者ICU死亡率大于45%，有可能在新的ARDS分类更新中，纳入了新的氧合指数阈值。

展望

我们认为ARDS应谨慎诊断。正如危重病领域专家建议的那样，当前基于ARDS的疾病框架应该重新考虑。临床医生同样对可以触发对患者更可能带来好的诊疗效果的决策指导定义感兴趣。为了准确地量化ARDS的严重程度，我们理想地需要两个严重程度的指标：一个是测量肺损伤本身的严重程度，另一个是测量患者整体病情的严重程度，然后量化ARDS发展。如果没有这些评估和了解具体病因对结果的影响（图1），任何ARDS的新定义都将是对同一缺点的不断迭代，而自其首次描述以来没有实质性的进展。将ARDS患者细分为反映不同严重程度或可改变的病理生理过程的类别，才会是ARDS精准化医疗最关键的进展。它可以为辨别那些对治疗无效的患者，或那些应该成为积极和创新治疗的目标，或那些可以避免气管插管和MV的患者，或那些应该被排除在一些临床试验之外的患者提供理论基础。迄今为止，大多数关于ARDS分型的研究都是基于回顾性分析，尚不清楚这些患者的分型是病因基础疾病的分类还是ARDS本身的分类，所以，将肺部影像学和肺部/全身生物标志物中获得的信息结合起来，才可能实现ARDS的个体化管理。

ARDS常与血流动力学不稳定有关，血流动力学不稳定是患者死亡的主要因素之一。对于需要准确评估其心血管状态的患者，有必要进行有创的血流动力学监测，但具体监测应个体化。ARDS的血管改变包括肺血管的收缩和舒张，导致血流分布不良、肺动脉高压和右心功能不全。ARDS中静脉液体和血管升压药的管理是一个关键的挑战，也是研究的重点，应考虑ARDS各阶段的风险和获益，以利于液体清除。最近的一项研究报告指出，临床医生的治疗比机器模型推荐的更高剂量的液体复苏和更低的血管升压药。值得注意的是，接受与机器模型（ML）推荐剂量相似治疗剂量的患者死亡率最低。我们应更加重视二氧化碳( CO2 )和死腔( VD / VT )在判断疾病严重程度中的作用。VD / VT或废用性通气( VT中不参与气体交换的部分)不包括在ARDS的任何定义中。VD / VT升高与较低的存活出院概率相关。由于缺乏对肺循环解剖状态的确切信息，使得ARDS的合理分层和启动特异性治疗的标准难以建立。呼出二氧化碳动力学的分析为临床评估、监测和管理通气性ARDS患者提供了重要的无创心肺信息。VD / VT的概念在临床上不仅可用于评估和调整MV期间的肺泡通气，还可用于监测肺泡过度扩张情况。与控制性MV +镇静+俯卧位相比，ARDS患者早期行自主通气能否改善预后目前尚不清楚。在ARDS管理中，基础疾病导致高呼吸驱动应在插管后立即解决。一旦有所改善，尽早允许自主呼吸，可减少MV时间。早期的自主呼吸可以允许使用高水平的PEEP来防止肺不张和抑制炎症反应，以促进肺的康复。最后，未来的研究应关注ARDS的精准化治疗，引入可治疗性特征的概念。我们需要进行将目前的管理与精准化治疗的管理进行比较的临床试验。目前没有任何工具可以实现ARDS的个性化治疗，并在床旁实时辅助临床医生做出决策。ML模型通过合理的临床和生物学指标来预测ICU死亡率，它们具有临床可解释性。