Circulation：p38α可诱导肌成纤维细胞形成导致心肌纤维化
2017-08-09 MedSci MedSci原创
心脏急性损伤诱导纤维化愈合反应可产生富含胶原蛋白的疤痕，最初保护，但是持续如此则会恶化心脏病。纤维化的过程是由细胞因子、神经内分泌效应引起，机械力可促进心脏成纤维细胞分化为肌成纤维细胞以及产生细胞外基质的肌纤维母细胞。已知丝裂原活化蛋白激酶p38α（Mapk14基因）可影响心脏损伤反应，但其在体内成纤维细胞的分化和纤维化过程中的直接作用目前尚未可知。在两种不同的他莫昔芬诱导的Cre重组酶表达基因靶
心脏急性损伤诱导纤维化愈合反应可产生富含胶原蛋白的疤痕，最初保护，但是持续如此则会恶化心脏病。纤维化的过程是由细胞因子、神经内分泌效应引起，机械力可促进心脏成纤维细胞分化为肌成纤维细胞以及产生细胞外基质的肌纤维母细胞。已知丝裂原活化蛋白激酶p38α（Mapk14基因）可影响心脏损伤反应，但其在体内成纤维细胞的分化和纤维化过程中的直接作用目前尚未可知。
在两种不同的他莫昔芬诱导的Cre重组酶表达基因靶向小鼠中，使用Mapk14等位基因删除心脏成纤维细胞或肌纤维母细胞p38α编码基因。小鼠分为缺血性损伤组或慢性神经体液刺激组，监测其生存、心功能和纤维化重构。使用以激活丝裂原活化蛋白激酶激酶6（p38的直接诱导剂）的成纤维细胞特异基因过表达的小鼠，来探讨这一通路是否可以直接驱动肌成纤维细胞的形成和心肌纤维化反应。
结果，在小鼠中，Mapk14的缺失阻断心肌成纤维细胞在面对缺血性损伤或慢性神经体液刺激时分化为肌纤维母细胞以及随后的纤维化。在皮肤创伤模型小鼠中删除Mapk14也观察到类似的肌成纤维细胞的形成和愈合受到抑制的现象。基因过表达小鼠其心脏、肺及肾脏由于成纤维细胞数量的增加而出现间质及血管周围纤维化。机械实验表明，通过转录因子血清反应因子和钙调神经磷酸酶信号效应，p38介导细胞因子和机械信号转化为肌成纤维细胞分化信号。
总之，这些研究结果表明，成纤维细胞内αp38丝裂原活化蛋白激酶无论出现何种损伤，均可促进纤维化反应和肌成纤维细胞形成，表明未来或可使用p38抑制剂来应对这些临床问题。
原始出处：
Jeffery D. Molkentin, Darrian Bugg, et al., Fibroblast-Specific Genetic Manipulation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase In Vivo Reveals Its Central Regulatory Role in Fibrosis. Circulation. 2017;136:549-561.
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体外与体内还有很长时间的路要走，希望顺利吧
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学习了，谢谢。
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