郭雪桃教授专访：孕激素在子宫内膜异位症中的应用进展

编者按：子宫内膜异位症是妇科常见病，主要临床症状为痛经且进行性痛经，使患内异症的妇女深受其害。近些年，在内异症长期管理的药物治疗中，孕激素一直占有举足轻重的地位。孕激素治疗内异症的临床进展和前景如何？内异症治疗理念有哪些方面的改变？业内临床医生对这些问题一直保持关注。为此，中国妇产科在线特邀山西医科大学第一医院围绝经期女性健康管理MDT中心郭雪桃教授为我们讲述现阶段内异症治疗理念及孕激素在内异症中的应用进展，以期在指导临床医生规范用药的同时，为其临床应用孕激素治疗内异症提供新思路。

1、中国妇产科在线：郭教授，您好，非常感谢您接受中国妇产科在线的采访！近年来随着患者对提高生活质量的追求，子宫内膜异位症的治疗理念也有了相应的改变和进步，您可以简单介绍下现阶段内异症的治疗理念是什么吗？

郭雪桃教授：临床上对于子宫内膜异位症，其治疗理念确实发生了很多变化，目前子宫内膜异位症诊治目标有四点：①以年龄段为分层的临床问题梳理；②以临床问题为导向的治疗策略；③以最大化受益和最小化风险的手术选择；④以减少复发为主导的长期管理。

现有的临床治疗手段：

⑴药物治疗：非甾体类抗炎药、雄激素类（如达那唑）、传统高效孕激素、孕三烯酮、复方口服避孕药、GnRH激动剂、地诺孕素。

⑵手术治疗：腹腔镜手术、开腹手术、子宫切除、卵巢切除、根治术等。

目前对于子宫内膜异位症的治疗理念是早诊断早治疗，长期管理，包括对疾病复发的管理，对生育力保护的管理。

2.中国妇产科在线：子宫内膜异位症是慢性疾病，需长期或重复性使用药物来控制相关症状。孕激素因其具有良好的耐受性、安全性、经济性，成为目前治疗内异症的重要药物。请您介绍下孕激素治疗内异症的最新研究、常用种类，以及临床应用进展和前景。

郭雪桃教授：子宫内膜异位症是激素依赖性疾病，因此“抑制卵巢功能”是长期管理中除手术外最有效的治疗手段。无论临床上是使用GnRHa还是口服避孕药来抑制卵巢功能，都能使异位的子宫内膜得到抑制，减轻患者疼痛，减少复发，在药物治疗过程中，孕激素也是被多国指南一线或A级推荐用于治疗内异症。孕激素主要有：

孕酮（黄体酮）：是天然的孕酮，临床主要用于：①黄体酮试验；②保胎；③无排卵型或黄体功能不足引起的功能失调性子宫出血；④闭经；⑤痛经；⑥月经过多；⑦用于月经失调，先兆流产和习惯性流产、经前期综合征的治疗。因其口服在胃肠道中容易发生代谢而失活，为避免失活，现多制成①微粒化，延长药物在体内的释放时间，如微粒化黄体酮。②注射途径给药。③阴道凝胶制剂，局部给药，避免“首过效应”，延长药物释放时间。

地屈孕酮：又称为去氢孕酮，是一种合成的逆转孕激素，药理学作用接近于天然孕酮。临床主要用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏导致的习惯性流产以及黄体不足导致的不孕症等。

17-α羟孕酮中的醋酸甲羟孕酮（MPA），临床用途：⑴醋酸甲羟孕酮片，用于①乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌。②月经不调、功能性子宫内出血及子宫内膜异位症。需注意的是长期应用肝功能异常，大剂量使用可导致低雌症状。⑵醋酸甲羟孕酮注射液，常用于避孕，但由于长期使用醋酸甲羟孕酮注射液的绝经前妇女均可出现骨密度的降低，应对出现在妊娠和哺乳期的骨密度的下降进行风险/利益评估。醋酸甲羟孕酮延缓了药物代谢，半衰期延长，t1/2为30-60小时。增加了脂溶性，提高了药物活性，增加糖皮质激素活性，同时具有微弱的雄激素活性。

孕酮样衍生物-醋酸环丙孕酮（CPA）：①醋酸环丙孕酮片临床用于不能手术的前列腺癌，女性重度雄性化体征。②炔雌醇环丙孕酮片：治疗育龄女性雄激素敏感所致的中重度痤疮。③戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片：治疗主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏，预防原发性或继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。CPA具有抗雄激素作用，临床上用的达英35常用于治疗高雄激素所致的多囊卵巢综合症。

抗醛固酮螺旋内酯衍生物-屈螺酮：①屈螺酮炔雌醇片临床常用于避孕、中度寻常痤疮（适用于314岁，没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性）、有避孕需求的AUO-O，痛经。②雌二醇屈螺酮片：用于绝经超过一年的女性所出现的雌激素缺乏症状的激素替代治疗。屈螺酮的抗盐皮质激素活性大约比螺内酯高7倍，抗雄性为CPA的30%，可用于治疗高雄激素相关的症状。是唯一的在治疗剂量具有抗盐皮质激素和抗雄激素特性的孕激素。

复方口服避孕药在子宫内膜异位症中发挥的作用：复方口服避孕药以孕激素为主（抑制LH-抑制排卵，使得宫颈黏液变稠，抑制子宫内膜），雌激素为辅（抑制FSH-协同抑制排卵，支持子宫内膜），COC直接作用于HPO轴，抑制排卵，抑制子宫内膜，改善盆腔痛、痛经，保护生育功能。复方口服避孕药发展历程中雌激素不断的减少，使得用药后雌激素副作用比如血栓风险越来越少，同时孕激素活性不断增强，此外还有增加其他如抗盐皮质激素抗糖皮质激素活性，使得复方口服避孕药在临床得到更好的应用。

在复方口服避孕药中最具代表性的就是屈螺酮炔雌醇片（II），其雌激素剂量低至20ug，更低剂量的雌激素水平使得VTE风险更低。屈螺酮3mg，屈螺酮药理学活性接近天然孕酮，无糖皮质激素活性，糖脂代谢影响小。独特的24+4给药方案，更优的月经周期控制，减少激素水平波动，服药方便，依从性高。

第一代19-去甲睾酮孕激素-炔诺酮：临床用于避孕、治疗子宫功能性出血、痛经或子宫内膜增长过速、子宫内膜异位症。使用注意事项；长期用药需检查肝功能，特别注意乳房检查，妊娠期间不宜使用。炔诺酮雄性激素活性是睾酮1/20，孕激素活性是炔孕酮的5倍。临床常用于止血、抑制子宫内膜增生，但由于长期使用会引起患者糖脂代谢异常、情绪改变，所以在临床上应用有所限制。

第二代19-去甲睾酮孕激素-左炔诺孕酮：左炔诺孕酮片临床用于紧急避孕，左炔诺孕酮的口服孕激素活性是炔诺酮的4.5倍，与孕激素受体亲和力较强。左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）采用宫内缓释系统，使药物在局部释放，将外周血清浓度降低1000倍，从而降低雄激素样不良反应，用于避孕、月经过多、腺肌症/内异症、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、子宫肌瘤。其使用不影响使用者骨密度，不影响糖尿病患者血糖状态，不增加脑卒中、心肌梗死危险，不影响脂质代谢，不影响肝功能等等。

第三代19-去甲睾酮孕激素-去氧孕烯：临床主要用于避孕，其孕激素活性较前二代孕激素更强，然而对雄激素受体、糖皮质激素与盐皮质激素受体也有一定亲和力。常见的不良反应有情绪低落、情绪改变、恶心、腹痛、体重增加、头痛、乳房胀痛以及在月经周期中出现点滴的出血。

传统孕激素存在的问题：

无论是第1-3代去甲睾酮孕激素还是甲羟孕酮、环丙孕酮等孕酮衍生物，与孕激素受体结合，同时也能与糖皮质激素受体或雄激素受体结合，因而表现出雄激素样活性或糖皮质激素样活性，长期使用或高剂量使用，导致不良反应的增加，如肝功能异常，糖脂代谢紊乱，痤疮脱发，体重增加等。

理想的新型孕激素：

①增强孕激素活性，降低用药剂量。②消除糖皮质激素或雄激素样作用，减少副反应，适合长期使用。

来源于19-去甲睾酮的雌烷分支的地诺孕素：⑴具有更强的孕激素受体作用活性，与肝脏蛋白互相作用小，与甾烷来源的孕激素相比，不仅没有雄激素样作用，反而有抗雄激素的作用。⑵具备了19-去甲睾酮衍生物的特性（对子宫内强效孕激素效应，血浆半衰期相对短大约为9-10小时，口服生物利用度高>90%，体内不蓄积，对肝影响小），和孕酮衍生物的特性（良好的耐受性，抗雄激素活性，中度抑制H-P-O轴，适度降低雌激素水平，对雌激素、糖、盐、脂代谢的影响则微乎其微）。⑶地诺孕素具有稳定可预测的药代动力学，其通过中枢和外周多重机制治疗内异症，基于对雌激素抑制过多会导致雌激素代谢异常相关疾病，抑制不足则导致内异症复发，经过大量临床研究结果显示其日治疗量为2mg。2mg的地诺孕素中度抑制H-P-O轴，维持雌激素治疗窗高效抑制病灶的同时，不增加潮热、盗汗、骨质丢失等不良反应。

综上，在目前所有治疗内异症药物的安全性和疗效来看，可以长期用于不同年龄段的是地诺孕素。

孕激素的结构创新，剂型改进，剂量优化促进了临床应用的日新月异。孕激素的研发不断聚焦在增强药效、消除副作用。与传统的孕激素相比，新型孕激素地诺孕素更具有靶向性，药效更强，不良反应更低。基于优化设计，2mg是地诺孕素用于内异症治疗的最佳剂量。

【专家简介】

郭雪桃 山西医科大学第一医院 主任医师、硕士生导师、中级营养师、中级心理治疗师。山西医科大学第一医院女性围绝经健康管理MDT中心主任。兼任：中华医学会妇产科分会绝经学组委员，中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会更年期教育培训中心副主任委员，中华医学会计划生育学分会遗传与优生学组成员，中国老年学学会妇科分会内分泌学组委员，中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会常务委员，山西老年医学学会妇科分会副会长， 山西省中西医结合妇产科专委会常委，山西省妇幼保健学会生殖内分泌专家委员会副主任委员，山西省医学会科普委员会委员，山西省医学会骨质疏松与骨矿盐专业委员会委员等职。