快速一览：近期脑出血研究成果汇总
2017-03-04 MedSci MedSci原创
脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，发生的原因主要与脑血管的病变有关，最常见的病因是高血压、脑动脉硬化、颅内血管畸形等，脑出血的患者往往由于情绪激动、费劲用力时突然发病，早期死亡率很高，幸存者中多数留有不同程度的运动障碍、认知障碍、言语吞咽障碍等后遗症。近期关于脑出血研究新进展，梅斯医学小编为您一一盘点。【1】Stroke：脑出血后发生的并发症有何趋势？有关脑出血后的并发症的数据较少
脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，发生的原因主要与脑血管的病变有关，最常见的病因是高血压、脑动脉硬化、颅内血管畸形等，脑出血的患者往往由于情绪激动、费劲用力时突然发病，早期死亡率很高，幸存者中多数留有不同程度的运动障碍、认知障碍、言语吞咽障碍等后遗症。近期关于脑出血研究新进展，梅斯医学小编为您一一盘点。
有关脑出血后的并发症的数据较少。近日，卒中领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，研究人员评估了美国脑出血后患者发生尿路感染、肺炎、脓毒症、深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞、急性肾衰竭（ARF）和急性心肌梗死的趋势。
研究人员从2004年至2013年全国住院样本中确定了575211名成人作为研究对象。根据性别和机械通气状态计算并发症风险。研究人员采用多变量模型评估并发症趋势以及相关的住院死亡率、费用和住院天数。
研究人员发现参与者脑出血后发生尿路感染、肺炎、脓毒症、深静脉血栓、肺栓塞、ARF和急性心肌梗死的总体风险分别为14.8%、7.8%、4.1%、2.7%、0.7%、8.2%和2%，但风险根据性别和机械通风状况有所不同。从2004年到2013年，DVT和ARF的发生几率增加，而肺炎、脓毒症和死亡的几率随着时间的推移而有所下降。所有的并发症要增加长于2.5天的住院天数和增加超过8000美元的成本。ARF和急性心肌梗死与所有患者死亡率增加有关；只有在非机械通气患者中，败血症和肺炎才与死亡率增加相关，而尿路感染、下肢深静脉血栓形成与所有患者降低的死亡率有关。
尽管死亡率显著降低，脑出血后ARF和深静脉血栓形成的风险增加，而发生败血症和肺炎的几率在过去的十年中已经有所下降。所有并发症都会增加成本和住院时间，但其与死亡率的相关系是可变的，部分可能是由于生存偏倚造成的。需要新的策略来防止ICH相关的医疗并发症。
近日，卒中领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，研究人员分析了来自于2个综合卒中中心的SMICHS患者临床特点和预后。
研究人员从来自赫尔辛基的ICH研究和皇家墨尔本医院ICH研究的连续就诊脑出血（ICH）患者（n=1552）的基础图像中筛查SMICHS患者。根据结构病变、药物、淀粉样血管病、全身/其他疾病、高血压以及不确定分类系统（SMASH-U）对脑出血的发病机制进行分类。由脑外伤、肿瘤及动脉瘤破裂引起的ICH患者予以排除。研究人员比较了SMICHS患者和单一ICH患者之间的基础临床和影像学特点。研究人员采用调整了ICH预后预测因子的Logistic回归模型被用来评估SMICHS与90天死亡率之间的相关性。
在1452例患者中，85例（5.9%）患者被列为SMICHS患者。SMICHS患者往往为女性（58% vs. 42%；P=0.004），有较低的基础格拉斯哥昏迷评分（12 vs. 14；P=0.008）和更频繁的脑叶位置（59% vs. 34%；P＜0.001）相比于单一ICH患者。对SMICHS患者SMASH-U发病机制较少为高血压（20% vs. 37%；P=0.001），更常见于全身凝血功能障碍（12% vs. 3%；P＜0.001），并倾向于更多的淀粉样脑血管病（32% vs. 23%；P=0.071）。SMICH与90天死亡率无关，在单因素分析中（37% vs. 35%；P=0.610），多变量分析中（比值比为0.783；95%可信区间为0.401-1.529；P=0.473），或倾向评分匹配分析中（比值比为0.760；95%可信区间为0.352-1.638；P=0.484）。
由此可见，20例ICH患者中约有1例SMICH患者，更常见位于脑叶的血肿及全身凝血功能障碍较少伴有高血压性血管病。相关的死亡率与单一ICH患者相似。考虑到不同的病因，SMICH的管理应该靶向潜在的病理机制。
近日，一项新研究发现，抗凝栓药的使用或能改变硬脑膜下血肿的发生率。这些抗凝栓药物包括低剂量阿司匹林、维生素 K 拮抗剂（如华法林）、氯吡格雷及口服抗凝药等。相关论文刊登于《美国医学会杂志》。
丹麦大学的 David Gaist 及同事分析了 10010 位硬脑膜下血肿患者以及 40 多万对照组的数据。实验组参与者的年龄为 20 至 89 岁，他们在 2000 至 2015 年第一次出现硬膜下血肿，其中有 47% 的人在服用抗凝栓药物。结果发现，硬膜下血肿发生率和抗凝栓药使用存在关联。
研究人员指出，就与发生硬膜下血肿的风险关系而言，低剂量阿司匹林所带来的风险较低，氯吡格雷和直接口服抗凝栓药为中等风险，维生素 K 拮抗剂（VKA）为较高风险。同时使用一种以上抗凝栓药物与硬膜下血肿风险显着增加相关，这种情况在合并使用 VKA 和某种抗血小板药物（如低剂量阿司匹林或氯吡格雷）时尤其明显，但低剂量阿司匹林与双嘧达莫（一种抗血小板药物）合并使用例外。
另外，数据显示，2000 至 2015 年，一般人群的抗凝栓药物使用率有所增加，而硬膜下血肿的总体发生率也同时增加，发生率增幅最大的是年龄超过 75 岁的患者。
该研究为抗凝栓药物使用的风险—益处分析又添加了一个证据。一直以来，在有清楚治疗指针的患者中，这些药物已知会带来总体净效益。
近年来，重组人凝血因子VIIa是脑出血的一种潜在疗法。加拿大的SPOTLIGHT试验和美国的STOP-IT试验是首个在CT血管造影确定“点征”高危患者中观察这一方法疗效的随机对照试验。两项试验的汇总结果显示，虽然CT“点征”能够预测出血扩大、死亡和残疾风险增加，但紧急使用止血药物治疗脑出血患者并没有阻止其扩展或改善其结局。分析结果于国际卒中大会（ISC）2017上呈现。
两项平行、设计相似的SPOTLIGHT和STOP-IT试验共纳入69例来自美国和加拿大的非抗凝患者，这些CT灌注“点征”阳性的患者在疾病发生6小时内被随机分配接受静脉rFVIIa（单词剂量80 μg/kg）治疗或安慰剂治疗。另外73例点征阴性患者用于前瞻性观察比较。
来自多伦多大学的David Gladstone及其同事在国际卒中大会（ISC2017）上表示，接受重组人凝血因子VIIa（rFVIIa， NovoSeven）治疗的患者24小时脑血肿中位体积为6 mL，安慰剂组患者为9 mL。
作者表示，这种治疗显示没有明显的安全隐患，4天内无心肌梗死或肺栓塞，只有一例缺血性卒中发生在安慰剂组。治疗组成像上显示有大脑中动脉血栓形成的可能，但是无症状性的且弥散加权成像为阴性。
这些数据证实了紧急CT造影术在急性ICH中的预测价值。不过，在这项研究中rFVIIa 治疗并没有显着改变ICH体积或临床结局，虽说几乎所有的治疗都超过发作后2小时进行。
Gladstone指出，如果能在急性缺血性卒中初始溶栓试验中达到90分钟的治疗目标，那么在ICH试验中也能够做到。下一步可能就是在救护车上进行诊断和治疗。然而，来自辛辛那提大学的Matthew Flaherty说道，该推理是一个巨大的挑战。
脑出血（ICH）幸存者存在长期认知下降和抑郁发生率增加的风险。不过，由于有关ICH后长期抑郁风险的数据有限，所以出血后这两种类型临床病变的重叠程度尚不明确。因此，有学者推测，ICH后抑郁的发病率较高，且与长期认知下降风险相关。
2月22日，在国际卒中大会（ISC）2017上主要研究者Alessandro Biffi（麻省总医院和哈佛医学院）公布了一项研究发现，很多ICH患者都会发生抑郁，之后出现痴呆。
研究者对既往5年无抑郁病史的695例ICH幸存者（50%女性，75%白人）进行观察。大多数患者至少有一种心血管和脑血管危险因素，如高血压、糖尿病或高脂血症。研究者每6个月收集一次患者的情绪、焦虑和认知表现信息。
在中位随访49.6个月期间，共271/695例ICH幸存者（40%）新近诊断为情感障碍。ICH后抑郁的年发病率为6.9%（95% CI 5.5-8.8%）。
ICH后抑郁的独立危险因素包括学历低、APOE ε4、中度/严重CT-WMD（CT确定的白质病变）（所有p<0.05）。135/214例患者（63%）同时存在抑郁和痴呆。108/135例患者的ICH后抑郁先于痴呆出现（80%, 95% CI 71-88%, p = 0.002），平均间隔17.5个月（IQR = 12.8-23.9）。
研究中40%的参与者发生抑郁，高于相同年龄和性别的普通人群。此外，与出血性卒中再发风险相关的危险因素——学历低、脑部白质病变和携带APOE ε4基因——也是ICH后抑郁预测的风险因素。
而且，发生抑郁的患者之后出现痴呆的可能显著更高，63%的研究参与者出现抑郁和痴呆的重叠现象；其中80%患者的抑郁早于痴呆发生。
Alessandro Biffi表示，这项研究改变了我们对出血性卒中后抑郁的了解。抑郁不仅是出血性卒中后的孤立现象，还可能有助于识别痴呆高危患者。
Gorelick（美国卒中协会发言人）表示，很多既往研究的持续时间很短，90天、1年或再长一段时间。而这项研究非常独特，大约进行50个月，持续约4年多。ICH的死亡率高达50%，有关ICH幸存者长期预后的信息较少，这项研究填补了这一空白。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估以往的抗血小板（AP）和维生素K拮抗剂（VKA）治疗对原发性脑出血（ICH）患者预后的影响。
在这项前瞻性观察性研究中，研究人员分析了根据抗血栓预处理：无、AP或VKA治疗的529例患者。并对这些参与者极早期（24小时）死亡、3个月的死亡率和功能独立性进行了分析。
在236例（44.6%）接受预处理的患者中，147例（27.8%）患者接受AP和89例（16.8%）患者接受VKA治疗。在13.4%的参与者中观察到了极早期死亡，并且在预处理的患者中有所增加：接受AP治疗为19.0%，而接受VKA治疗为27%，相比于未进行预处理的患者6.5%，P＜0.0001。三个月的整体死亡率为40.8%（接受AP治疗为49.7%，接受VKA治疗为58.4%，而未进行预处理的患者为31.1%，P＜0.0001）。与未进行预处理的患者相比，对于接受AP治疗的患者调整后的极早期和3个月的死亡率比率分别为2.55（P=0.004）和1.56（P=0.046），而对于接受VKA治疗的患者调整后的极早期和3个月的死亡率比率分别为4.24（P＜0.0001）和2.34（P=0.01）。抗血栓预处理对24小时到3个月的死亡率的影响并不显著。在3个月的随访中，28.5%的患者保持功能独立，其中接受AP治疗的患者为22.4%，接受VKA治疗的患者为15.7%，其中未进行预处理的患者为35.5%（P＜0.0001）。
由此可见，较高比例的使用VKA或AP进行预防性治疗的脑出血患者在入院后24 h发生死亡。这两种治疗是极早期死亡率的预测因子。通过对极早期死亡率的较强效应，抗凝治疗对3个月死亡率的最终效果仍然很显著。关于开始慢性抗凝治疗的安全问题不仅当计划VKA治疗要考虑，计划AP治疗时也应考虑。
【7】Stroke：脑出血后癫痫药物的使用差异！
近日，卒中领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估了在脑出血患者预防性使用癫痫发作药物的潜在差异。
研究人员对同时具有前瞻性数据记录的多中心电子健康记录进行审查。电子健康记录的数据取自HealthLNK-伊利诺斯芝加哥从2006至2012年（多中心队列）多中心的电子病历库。其他数据为从2007至2015年前瞻性编码的数据（单中心队列）。
多中心队列纳入了4个HealthLNK中心的3422例患者。使用左乙拉西坦是根据不同人种/种族而有所不同（P= 0.0000008），使用左乙拉西坦的白人数量将近黑人的两倍（比值比为1.71；95%可信区间为1.43-2.05；P＜0.0001）。在单中心队列研究中（n=450），血肿部位、更大的年龄、抑郁、更大的血肿量、不酗酒和人种/种族与左乙拉西坦的使用相关（P≤0.04）。接受左乙拉西坦治疗的白人是黑人的两倍（比值比为1.9；95%可信区间为1.25-2.89；P=0.002）；然而，这种相关性会被高血压病、入院时血压较高和深部血肿位置所混淆。只有血肿部位与左乙拉西坦的使用独立相关（P＜0.00001），而对于其他变量，包括人种/种族则并不显著。
由此可见，虽然多中心电子健康记录数据显示预防性使用癫痫发作药物存在明显的人种/种族差异，而更完整的单中心队列发现这一明显的差距会被高血压、血肿位置等临床因素所混淆。脑出血后的治疗存在差异是很常见的；然而，行政管理数据可能导致被详细的临床资料所混淆的差异不容易在电子健康记录中被发现。
腔隙性脑卒中和脑出血是大脑小血管疾病的两个表现形式。什么一些患者倾向发生缺血性卒中，而其他倾向发生脑出血的机制认不清楚。近日，卒中领域权威杂志Stroke上发表了一篇研究文章，旨在探究腔隙性脑卒中和脑出血之间差异的潜在相关因素。
研究人员在弗明汉心脏研究（FHS）的范围内进行了一项巢式病例对照研究，研究者将年龄和性别匹配的对照者和发生脑出血以及腔隙性缺血性脑卒中患者的基础患病率和心血管危险因素水平进行了比较。
研究人员共确定了118次腔隙性脑卒中事件（患者平均年龄74岁，男性占51%）和108次脑出血事件（患者平均年龄为75岁，男性占46%）。高血压、糖尿病、吸烟和肥胖与腔隙性脑卒中密切相关。高血压，但不是糖尿病、吸烟或胆固醇水平，可以增加脑出血的可能性。
与腔隙性脑卒中正好相反，相比于对照者，脑出血患者有较低的体重指数（26 vs. 27）；体重指数＜20的患者发生脑出血的可能性增加4倍。在直接比较中，研究者发现腔隙性脑卒中患者有较高的体重指数（28 vs. 26）和肥胖患病率（比值比为3.1）；体重指数＜20与腔隙性脑卒中显著降低有关（比值比为0.1）。
由此可见，高血压是腔隙性脑卒中和脑出血的共同危险因素，而糖尿病不是。不仅与腔隙性脑卒中患者比，还与其对照者比，脑出血患者体重指数均较低，这一发现是无法解释的，值得进一步探索。
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