瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，或可打开MSS肠癌免疫治疗的春天之门

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期在芝加哥开幕。本届年会，免疫治疗依然是热点中的热点。关于微卫星稳定（MSS）肠癌的治疗，一直是难以破解的困局。本届大会上，来自日本的一项Ⅰb期研究REGONIVO以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，为这部分人群带来了令人惊艳的疗效。

陈功教授，主任医师，中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事；2015-2017年ASCO学术委员会委员；CSCO青年专家委员会第一届主任委员；中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员；CSCO结直肠癌专委会常委；CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人；CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员；中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员；广东省大肠癌专业委员会常委；

从2011年起，免疫治疗的研究开始如火如荼，但春风不度玉门关，免疫治疗的春风始终吹不到胃肠肿瘤，直至2015年霍普金斯的医生第一次发现微卫星高度不稳定（MSI-H）这种特殊的基因表型的患者能够从PD-1单抗获益以后，打开了胃肠道肿瘤免疫治疗春天的一扇门，但是它仅仅适用于MSI-H这一非常小众的人群。到今天为止，这个困局依然没有得到破解。MSI是免疫治疗的优势人群， MSS是劣势人群，也就是所谓的热肿瘤与冷肿瘤。由于MSI-H这种天然的基因突变导致大量的新抗原产生，使我们机体的免疫系统处于inflame即一直在燃烧的状态，免疫原性特别活跃，所以该人群对免疫治疗天然有效。

事实上从2015年至今，大家也见证了不管是用PD-1单抗，还是PD-1单抗联合CTLA-4单抗，在整个MSI-H的肿瘤领域都是攻城略地，从末线往晚期一线甚至术前新辅助推进，只要是MSI-H的患者都取得了成功，而且FDA已经批准了免疫治疗的泛肿瘤适应证，用于MSI-H的所有实体瘤。但反过来对于MSS型肿瘤，至今仍未找到突破口。事实上当前整个肿瘤领域都在探讨如何把冷肿瘤变为热肿瘤，而在肠癌就是如何把MSS的冷肿瘤变为MSI-H的热肿瘤。之前的很多尝试都以失败告终，刚刚ASCO大会上公布的瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究，带来了非常令人吃惊的疗效。在此我先把这个研究的基本概况简单介绍一下。

陈功教授：REGONIVO研究纳入了两个队列，一个是晚期胃癌，一个是晚期肠癌，都是标准治疗失败的患者，大多经三线以上治疗失败，共入组50例，胃癌和肠癌各25例。治疗方案是瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，瑞戈非尼使用了两个剂量级，一个80 mg，一个120 mg，基本上各占50%，大多数患者都不能够承受160 mg的剂量，这提示我们，对于东亚患者，可能80~120 mg的剂量是比较能够耐受的；同时给予3 mg/kg的纳武利尤单抗，不过是2周一次，与MSI-H肠癌每3周1次的用法不同。本次年会上汇报的结果，胃癌和肠癌总体的客观缓解率（ORR）达到了令人吃惊的40%。25例肠癌患者中有1例是MSI-H，除掉这1例患者，所有的MSS型患者中ORR依然达到33%，远高于既往MSS肠癌的研究数据，完全出乎我的意料。既往，对于MSS肠癌，如果单纯用PD-1单抗，不管帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，缓解率基本为0。2016年，罗氏曾经有一个让人寄予厚望的研究，该研究将PD-L1单抗阿特珠单抗与 MEK抑制剂考比替尼联合用于MSS肠癌患者的后线治疗，在小型的Ⅱ期研究中取得了有希望的疗效，ORR达18%，但随后的Ⅲ期IMblaze370研究并未能复制Ⅱ期研究的成功，使大家由希冀回落到沉寂乃至失望，MSS肠癌的治疗始终未能突破。

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的这个研究真的是非常令人吃惊， MSS肠癌33%的ORR确实是非常大的突破，我个人对该方案寄予厚望，我认为瑞戈非尼可能马上会被用来做大量的相关研究。在我们中心就有瑞戈非尼联合PD-1单抗的研究正在开展中。回想起来这两年瑞戈非尼给了我们很多惊喜，包括2018年非常热门的来自于日本的REVERCE这个研究，仅仅通过改变瑞戈非尼与EGFR单抗西妥昔单抗的用药顺序，就带来了不同的疗效结果。大家认为，REVERCE研究的成功，潜在机制是瑞戈非尼靶向VEGFR的3个亚型，通过阻断VEGFR1、2、3，可能改变了后面的很多分子机制，从而来逆转对EGFR的耐药。罗氏曾经做过另外一个研究，希望通过贝伐珠单抗联合PD-1单抗来逆转耐药，因为抗血管生成一直被认为是潜在的逆转免疫治疗耐药的方法，结果贝伐珠单抗联合已经被证明是失败的。贝伐珠单抗主要是阻断VEGF，而同样具有抗血管生成效应的瑞戈非尼能阻断VEGFR的3个靶点，尤其对VEGFR3有很好的阻断效应，作用靶点更加齐全，尤其现在大家发现该药可能还能抑制CSF1R通道，在抗血管生成效应的基础上，通过阻断CSF1R通道来抑制肿瘤免疫相关的巨噬细胞，可能会发生一系列的我们尚未知的与免疫相关的一些作用机制，从而逆转抗肿瘤的免疫活性。免疫机制是非常复杂的，MSS型肿瘤治疗的研究突破为什么这么难？陈列平老师说过，MSS型肠癌免疫治疗能否成功完全取决于我们的基础研究能不能突破。我们希望找到更多的基础研究的文章来支持瑞戈非尼背后发生的作用机制。今年是肠癌免疫治疗研究的小年，但从REGONIVO研究的结果来看，瑞戈非尼联合PD-1单抗可能会是这个小年里面闪耀的希望。

陈功教授：REGONIVO研究的结果令人惊喜，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在MSS型晚期肠癌的末线治疗中，还能创造出33%的ORR，这是一个非常大的突破。未来我们非常该研究能扩展到大型的Ⅱ期和Ⅲ期，重复出Ⅰ期的阳性结果，证明瑞戈非尼能够逆转PD-1单抗的耐药，这对于走投无路的MSS型患者，真的是一个巨大的福音。瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究不仅成功摸索出了瑞戈非尼的最佳剂量，还找到了预测疾病进展的生物标志物，未来的研究以此为基础筛选最大获益人群，将更可能取得成功，对此我们充满期待。

免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可能与抗PD-1/PD-L1抑制剂(A-PD1)治疗耐药相关。瑞戈非尼是血管生成和致癌激酶的有效抑制剂，能减少肿瘤模型中的TAM。小鼠模型中，瑞戈非尼联合A-PD1显示出显着的抑制肿瘤生长作用，优于二者单独治疗。

这项研究中招募的是既往接受过治疗的晚期GC和CRC患者。剂量爬坡阶段瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗评估最大耐受剂量(MTD)，队列扩展阶段以进一步确定安全性和疗效。瑞戈非尼为80~160 mg，每日一次，使用3周休1周，纳武利尤单抗 3mg/kg每2周静脉注射。主要研究终点是第1周期(4周) 内的剂量限制毒性(DLT)，以评估MTD和推荐使用剂量。

截至2018年10月共招募了50例患者 (25例GC，25例CRC)，既往中位治疗线数为3(2~8)。剂量爬坡队列中，观察到瑞戈非尼 160 mg时的3个DLTs，包括3级皮疹，结肠穿孔和蛋白尿，80 mg或120 mg剂量未见到DLT。瑞戈非尼120 mg剂量扩展队列中，因频发3级皮肤毒性，剂量减少到80 mg，常见≥3级治疗相关不良事件 (＞5%)为皮疹(12%)、手足皮肤反应(10%)、蛋白尿(12%)和高血压（4%）。

中位治疗持续时间6.1个月，20例(40%)患者观察到客观治疗反应，其中11例为MSS GC，8例为MSS CRC，1例为MSI-H CRC，GC的客观缓解率（ORR）为44%，MSS CRC为33%。7例既往曾接受过A-PD1治疗的GC患者中有3例获得部分缓解（PR）。

所有患者的中位无进展生存（PFS）为6.3个月，CRC和GC分别为6.3个月和5.8个月，治疗前后的肿瘤样本显示，有治疗反应时FoxP3hiCD45RA-Tregs比例降低。

瑞戈非尼80 mg联合纳武利尤单抗安全性可控，在MSS GC和CRC患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，将作为未来研究中的优选剂量，Treg可能作为治疗获益的临床标记物。上述结果需进一步研究验证。