天津医科大学雷平教授：神经退变和脑衰老过程中神经元DNA修复新机制

近期，Nature 发表了题为：A NPAS4‐NuA4 Complex Couples Synaptic Activity to DNA Repair 的研究论文，揭示了神经元在外部刺激下维持基因组稳定性的一种新机制，从而为开发改善神经退行性疾病和脑衰老的治疗策略提供了新的选择。基于此，Brain-X 对此问题进行了Commentary，以 Novel mechanism of DNA repair in neurons opens promising avenues for combatting neurodegenerative diseases and brain aging 为主题展开讨论。

大脑的动态变化性和高度可塑性，主要体现于神经元能够通过调控自身的基因表达来适应各种病理生理变化。而神经元对过度或长期外部刺激的应答可能会导致DNA损伤，破坏基因组稳定性。神经元基因组中DNA损伤的积累同时也是神经退行性疾病和脑衰老的标志，然而在响应外部刺激时神经元如何修复DNA并维持基因组稳定性的分子机制尚未充分阐明。

NPAS4是一种神经活动诱导的转录因子，它受膜去极化及随后的钙信号激活，特异性表达于神经元。研究人员通过对小鼠进行一系列的生化和基因组实验，确定了NPAS4存在于一个由21种蛋白质组成的复合物NPAS4-NuA4中。他们使用γH2AX ChIP-seq、sBLISS-seq、END-seq及SAR-seq等方法，对DNA损伤进行全面评估，发现NPAS4优先结合于神经元中的活性DNA断裂诱导位点。这些先进的技术可以用于分析转录因子的结合位点、提供具有DNA双链断裂的全基因组图、监测DNA末端切除以及在体内各种细胞类型中定位DNA修复合成，可以为未来神经科学和其他生物医学领域的研究做出重要贡献。

NPAS4-NuA4复合物在神经退行性疾病的发生发展和大脑衰老过程中具有关键作用。它能够响应由感官体验驱动的神经元活动变化，与发生损伤的转录调控元件结合，并激活下游DNA修复机制，从而防止年龄依赖性的DNA突变积累。此外，受损的NPAS4-NuA4复合物会引起一系列细胞缺陷，包括神经元活动依赖性的转录失调、锥体神经元细胞抑制的丧失、DNA保护性修复机制的定位受损和基因组稳定性缺失，最终导致寿命的缩短。

在神经发育过程中，防止NPAS4-NuA4复合体突变，是维持兴奋性和抑制性神经元的适当比例，同时也是维持神经元存活的关键，也是调控神经退行性疾病中神经元活动依赖性调节元件与神经元功能障碍间联系的关键靶点。这一发现使NPAS4-NuA4 复合物及其上下游通路，成为治疗阿尔茨海默病及帕金森病的药物的潜在靶点。

该研究也给我们带来了一系列思考：在神经元之外，其它类型的细胞是否都能够根据其所接收到的外界刺激来调节自身转录活性，进而保护易受伤的DNA位点并维护基因组稳定性。此外，上述神经元独特修复机制的发现是基于小鼠模型的研究成果，其尚未在人类神经系统中得到验证。未来如能开展相关实验，NPAS4-NuA4复合物的各种蛋白组分的功能及上游调控机制将有望得到进一步阐明，从而帮助我们更好地理解神经退行性疾病的发生和发展机制。

综上所述，NPAS4-NuA4复合物作为关键介质，是维持神经元基因组稳定性的重要分子机制。作为治疗神经退行性疾病、改善脑衰老的潜在药物靶点，我们期待在未来看到更多关于这一复合物的研究，以及相关治疗策略的转化应用。

[1] Elizabeth AP, Daniel TG, Andrew TL, Cindy L, Naomi P, Christopher PD, David AH, Ee-Lynn Y, Ian RV, Eric CG, Aurel N, Emi L, Erin ED, Bernardo LS, Charles JW, Michael EG. A NPAS4–NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair. Nature. 2023. 614(7949): 723-741.

[2] Wang C, Ge X, Xin W, Lei P. Novel mechanism of DNA repair in neurons opens promising avenues for combatting neurodegenerative diseases and brain aging. Brain-X. 2023; e9. https://doi.org/10.1002/brx2.9