马向华：从源头干预肥胖 积极防治妊娠糖尿病

妊娠期间合并血糖升高的原因是多种多样的。一种为妊娠前已确诊为糖尿病，称“糖尿病合并妊娠”;另一种为妊娠前糖代谢正常，妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常。2013年WHO又将后一种情况细分为二个亚类。第一个亚类为“妊娠期间的糖尿病(Diabetes Mellitus in Pregnancy)”，诊断标准等同于 WHO1999年糖尿病的诊断标准，即空腹血糖(FBG)≥7.0mmol/L，OGTT 餐后2小时血糖(2hPG)≥11.1mmol/L 。第二个亚类为“妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus, GDM)”，诊断标准为符合下列三项之一以上即可，FBG 5.1-6.9 mmol/L， OGTT 1hPG ≥10.0 mmol/L， OGTT 2hPG 8.5-11.0 mmol/L。 中国卫生部2011年行业诊断标准也选用了上述的GDM标准。在合并血糖升高孕妇中，80%以上的患者为GDM。

GDM孕妇对其后代影响明显，无论是对围生儿期还是对其后代的长远影响都十分突出。

GDM对围生儿的影响包括巨大儿、早产、胎儿生长受限、胎儿发育异常、死胎和新生儿低血糖等的发生率明显升高。妊娠母亲高血糖水平导致宫内高糖环境，胎盘输送给胎儿的血糖增多，导致胎儿血糖水平升高，刺激胰岛β细胞的增殖及胰岛素分泌增加。胰岛素促进糖原、蛋白质的合成使胎儿生长过快，导致巨大胎儿的发生。胎儿常伴有高血糖及高胰岛素血症、血脂异常、抗氧化能力异常、低脂联素血症、低瘦素血症等表现，这些表现又会加重胎儿体重增加。出生体重与其日后的肥胖密切相关，巨大体重婴儿往往在3岁前呈超体重生长;青少年群体中，出生时体重巨大儿组的超重、肥胖检出率分别为15.2%和10.5%，而正常出生体重儿组分别为11.4%和6.5%。

长远来看，GDM后代出现代谢异常的概率明显升高，相应的代谢性疾病如糖尿病、肥胖风险也较高。GDM妇女、有糖尿病家族史的正常妇女、T1DM妇女及健康母亲的后代，发生T2DM的几率分别为21%，12%，11%及4%。研究表明，妊娠糖尿病孕妇的后代表现出过度增长，这些后代无论出生体重还是各年龄段体重均比正常母亲的后代要重，即使其后代出生时是正常体重，其后代的儿童肥胖仍然比非GDM孕妇的后代更为常见。而且，无论出生体重如何，GDM妇女后代的体脂含量比非GDM孕妇的后代高20%。GDM对后代健康的有害影响将随时间推移呈现逐渐加重的趋势。

GDM对后代远期生长发育、代谢及健康状况的机制尚未完全清楚。可以肯定的是，遗传易感性并不是唯一的因素。GDM孕妇宫腔内环境对后代发育的影响可能是关键的因素。在胎儿出生前生长发育的关键时期，不良的宫内状况会导致胎儿生长期的物质代谢或结构功能的异常改变，这种不良影响可能持续到出生后甚至终生，这一观点被称为“宫内编程学说”。在胚胎发育过程中，适应性的代谢改变有助于胚胎在不良的宫内环境中存活。发育中胚胎组织根据宫内的营养及激素水平制定了一套适合当时环境情况的生命程序，胎儿出生后的生活环境可能与胚胎发育时期的宫内环境不同，导致原来设定的程序不再适合，可能对身体产生不利影响。激素在胎儿宫内编程中起到了中心作用。生理条件下激素是重要的发育调节因子。在病理情况下，激素可扮演内源性功能致畸因子。血浆胰岛素、胰高血糖素、皮质醇及瘦素等代谢相关激素水平升高是GDM母亲胎儿的特征性病理表现。由此导致的神经内分泌系统的程序设定紊乱，可能是引发GDM母亲后代肥胖等代谢异常的原因。研究认为，高胰岛素血症是儿童肥胖的前期。糖尿病或糖耐量受损的母亲，其后代在5~9岁时体内胰岛素的浓度比糖耐量正常的母亲后代高，跟踪研究发现，此年龄段的空腹胰岛素浓度与日后肥胖的发生密切相关。胎儿的胰岛素浓度与血糖水平相一致，而胎儿的葡萄糖来源于母亲循环，并直接与母亲的糖尿病控制相关。这也说明了GDM患者宫腔内环境与儿童和青少年的肥胖之间有直接的关系。另有研究表明，GDM与新生儿高瘦素血症和高胰高血糖素血症也密切相关。胎儿瘦素和胰高血糖素的浓度与出生时的体重及体脂含量成正比，即使出生体重相同，GDM孕妇生产的婴儿与正常孕妇生产的婴儿相比也具有较高的血瘦素和胰高血糖素水平。高瘦素血症和高胰高血糖素血症均可以导致后代神经内分泌系统的程序设定紊乱，引起体重、摄食和代谢异常，导致后代肥胖及糖代谢紊乱。所以，积极防治妊娠糖尿病，可能会有效地从源头预防肥胖的发生，将成为预防肥胖发生的重要措施之一。

饮食、运动和胰岛素治疗是治疗GDM的主要方法。其中营养运动治疗是妊娠糖尿病的基础治疗，其目的是制定合理饮食运动方案，既能维持GDM患者妊娠所需的热量和营养，又不影响胎儿的发育，使血糖控制在理想水平。胰岛素治疗是药物控制 GDM 糖代谢紊乱的最佳选择，早期应用胰岛素治疗，可以显著降低巨大儿的发生率。胰岛素应用的类型和剂量应按照个性化原则，一般选用短效和中效的人胰岛素为佳。加强GDM的早期筛查和诊断，有效地针对性宣教，也是减少母婴并发症和改善预后的重要措施。

那么，积极治疗妊娠糖尿病是否对后代的肥胖发生率有影响呢?2014年ADA大会上，Gillman教授的研究指出：与对照组相比，给予妊娠糖尿病患者积极治疗虽然没有降低其后代在4~5岁时的BMI，但是治疗组巨大儿的出生率比对照组显著降低。但是他同时也指出，对GDM积极治疗并不是唯一的预防肥胖的办法，孩子在后天生长中的饮食和运动情况，可能超过妊娠期间对GDM治疗的所有影响。

综上所述，积极防治妊娠糖尿病虽然可能有助于降低其后代肥胖的发生风险。但是，还有很多问题没有阐明，还需要更多的研究明确其的作用效果和作用机制等。