盘点减重药物的分类与研究进展

2023年6月在圣地亚哥举行的美国糖尿病协会(ADA)第83届年度科学会议上，来自世界各地的研究人员展示了各类减重药物的研究进展^[1]。会议结束后，ADA的首席科学家Robert Gabbay医学博士接受了《美国医学会杂志》(JAMA)采访，讨论了会议上公布的关于各类减重药物的最新临床数据，在2023年7月12日以题为“New Weight Loss Drugs Make Headlines at Diabetes Meeting”的采访内容以“医学新闻和观点”的形式发表于JAMA杂志上^[2]。

1 肥胖与糖尿病

这已经不是第一次减重药物登上糖尿病领域的头版头条了。我们知道，随着对糖尿病发病机制的进一步挖掘，已经从“八重奏”发展为“十二重奏”，其中肥胖在糖尿病的病理生理的全过程中有着举足轻重的地位，科学家们逐渐认识到防治糖尿病的重点之一在于持续减重。

肥胖是一种慢性、进行性和复发性疾病，全球患病率处于不断上升趋势。肥胖的治疗需要综合的医疗方法，包括行为干预、药物治疗和减肥手术。减重药物的开发是非常具有临床前景的，针对减重靶点的药物疗法被发现在治疗肥胖的同时，还可以改善肥胖相关的代谢综合征(如2型糖尿病、高脂血症和高血压)。所以糖尿病与减重疗法之间的关系是非常重要的，减轻体重可以显著改善血糖控制，并降低心血管疾病等并发症的风险。

2 减重药物的分类

在介绍减重药物分类以前，先向大家认识基于BMI的成人体重分型，其中白种人和黄种人之间存在较大的区别（见图1）：

基于体重指数（BMI）的成人体重分类

按照以上标准，根据最新研究预测，到2030年，我国成人超重/肥胖、高血压、糖尿病患病率有可能将分别达到70.5%、35.4%和18.5%，我国的超重和肥胖问题正在增加。

近几年出现了一系列针对减重的有效药物疗法，如：

• 诺德诺德公司旗下：

  1. 司美格鲁肽注射周制剂：一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)最近被批准用于治疗肥胖；

  2. 司美格鲁肽口服制剂，每周服用一次2.4 mg，可显著降低体重约15%，同时改善肥胖患者的心脏代谢危险因素。

• 礼来公司旗下：

  1. 小分子GLP-1受体Orforglipron进入三期临床阶段，结果显示口服小分子Orforglipron无论是降糖还是减重效果，都明显超过注射制剂度拉糖肽；

  2. Tizepatide是第一种双葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)/GLP-1 RA，研究发现可以使肥胖患者体重减轻超过20%并同时改善心脏代谢；

  3. GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Mazdutide治疗24周后患者体重减轻12.62%（相对安慰剂组）；

  4. GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide在治疗肥胖、脂肪肝、糖尿病的二期临床数据显示可以实现减重22-24%，Hb1Ac降低2%的效果。

从以上我们不难发现，在层出不穷的减重药物中，GLP-1以其作用机制的多样化、葡萄糖依赖性降糖、分为多肽、小分子等多种药物形式、从单靶点到双靶点再到三靶点的多靶点挖掘、治疗糖尿病、肥胖、脂肪肝、痴呆多适应症等特点在减重界独占鳌头。在这里，我们将部分较为典型的减重药物进行盘点和总结归纳^[3]（图2）。

图2. 目前可用的治疗成人长期体重管理的药物

注：本表为例举性总结，存在某些减重药物类型的缺失

3 减重药物治疗糖尿病的未来展望

随着医学研究的不断进步，减重药物在糖尿病的应用中有着广阔的发展前景，以下是一些未来可能的需要重点注意的发展方向:

• 1. 个体化治疗：通过个体化治疗，根据患者的基因、代谢特点和疾病状态来选择最适合的减重药物，可以提高治疗效果和减少不良反应；
• 2. 多靶点治疗：现有的减重药物主要通过抑制食欲、减少食物摄入或影响能量代谢来实现减重效果。未来的研究可能会探索和开发更多的靶点，以实现更全面的减重效果，包括调节肠道菌群、改善胰岛素敏感性等。
• 3. 新型药物研发：科学家们正在不断努力寻找新的减重药物。这可能包括开发新的分子化合物、利用基因工程技术、研究天然药物等。未来可能会有更多选择的药物可供选择，以满足不同患者的需求；
• 4. 药物组合治疗：将不同的减重药物进行组合以达到更好的效果也是一个发展方向。药物的组合可能具有协同作用，可以在不同的生物学途径上产生更强的减重效果；
• 5. 副作用降低：减重药物可能会面临一些副作用，如恶心、失眠、心动过速、抑郁等。未来的研究可能会致力于开发更安全、副作用更低的减重药物，以提高患者的依从性和治疗效果。

从2023年ADA一系列重磅专题报道中不难看，减重药物治疗糖尿病是一个不断发展并值得持续关注的领域。但目前的研究和临床实践仍然需要更多的时间和努力，以确保药物的安全性和有效性。此外，减重药物治疗应该与健康饮食、体育锻炼和行为改变相结合，才可获得最佳的长期减重效果。

参考文献

1.ADA 2023 - 83rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA);

2.Abbasi Jennifer,New Weight Loss Drugs Make Headlines at Diabetes Meeting.[J] .JAMA, 2023, 330: 399-400;

3.Blüher M, Aras M, Aronne LJ, et al. New insights into the treatment of obesity. Diabetes Obes Metab. 2023;25(8):2058-2072. doi:10.1111/dom.15077