液体活检新进展与新方向，为肺癌全程管理之路精准护航
2019-09-02 佚名 肿瘤资讯
液体活检是通过分析血液或其他体液，以检测标本中肿瘤相关分子标志物的新技术。随着细胞分离技术和基因检测技术的发展，其在肿瘤精准医疗中的价值日益凸显。相较于组织活检，液体活检技术能很好地克服肿瘤异质性，重复检测方便，可进行分子水平的动态监测，具有广阔的临床应用前景。特邀中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授，就液体活检特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在肿瘤临床诊疗上的应用现状及未来探索方向做一专访。
液体活检是通过分析血液或其他体液，以检测标本中肿瘤相关分子标志物的新技术。随着细胞分离技术和基因检测技术的发展，其在肿瘤精准医疗中的价值日益凸显。相较于组织活检，液体活检技术能很好地克服肿瘤异质性，重复检测方便，可进行分子水平的动态监测，具有广阔的临床应用前景。特邀中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授，就液体活检特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在肿瘤临床诊疗上的应用现状及未来探索方向做一专访。
王洁，主任医师、教授、博士后、博士生导师，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，国家杰出青年基金获得者，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员，北京医学会肿瘤分会副主任委员，中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员，《中华结核与呼吸杂志》、《中国肺癌杂志》、Lung Cancer、Clin Lung Cancer、Thoracic Cancer 编委，中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group， CTONG）委员，国家百千万人才工程入选者，获中国突出贡献中青年专家称号，国务院政府特殊津贴获得者.
液体活检VS组织活检的三大优势
在癌症的诊断和治疗中，组织活检相对于液体活检存在一定的局限性：第一，对于中晚期的肿瘤患者，无论是何癌种，部分患者较难拿到足够数量与质量的组织标本进行基因分析；第二，众所周知，肿瘤存在异质性，不同病灶间以及同一病灶内的肿瘤亚克隆均具有异质性，因此，如果我们仅对一个转移灶的一个位点进行活检，那么对该患者整个肿瘤的了解就会非常有限；第三，现在我们已经越来越深刻的认识到动态监测的重要性，随着治疗压力的筛选，敏感与耐药基因均可能会出现动态变化，这就需要我们进行动态监测，而反复的活检，无论是从其临床可及性或伦理层面均不易实现。以上三个局限性恰恰就是液体活检的优势，液体活检抽血取样，微创便捷，可随时获取，解决可及性的问题；由于各个部位的肿瘤DNA均会释放到血液中，因此，液体活检在克服肿瘤组织异质性的同时，也可进行动态监测，了解疾病全程中患者的肿瘤负荷及基因改变，可助于后续治疗方案的选择和调整。基于以上优势，液体活检已越来越被大家所接受，在临床上的应用也越发广泛。
指南推荐：血液DNA EGFR突变检测指导临床方案决策
EGFR、ALK等伴随我们近十年的驱动基因，其检测的金标准仍是组织标本检测。但随着液体活检研究的深入，国际和国内多项前瞻性研究数据提示，EGFR基因突变检测的敏感性在80%左右，特异性达95%以上。因此指南推荐，对于不能获取肿瘤组织标本的患者，可使用血液DNA检测指导临床方案的决策。BENEFIT研究显示，基于ctDNA的EGFR突变分析可用于吉非替尼一线用药指导，结果与既往IPASS、WJTOG 3405等组织EGFR突变基础上的一线EGFR-TKI治疗研究基本一致，进一步证实了血浆ctDNA的EGFR突变检测和组织标本检测结果具有很好的一致性；同时动态监测了EGFR-TKI耐药基因T790M突变的变化，T790M突变检出早于影像学疾病进展，提示ctDNA可用于预测TKI治疗过程中的疾病进展。事实上，刚刚在中国获批的cobas EGFR突变检测就可以识别血浆中的T790M和其他EGFR驱动突变。
cobas EGFR血检中国获批，助力肺癌精准全程管理
近期，cobas EGFR血检被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于靶向药物厄洛替尼（特罗凯）、奥希替尼（泰瑞沙）及吉非替尼（易瑞沙）的一线伴随诊断，无疑为我们的基因检测增加了一个新选择。同时获批的对同一患者不同时期血浆中的EGFR突变进行半定量监控，能够帮助我们更早的去预测肿瘤耐药。目前认为，分子耐药与临床耐药之间存在时间差，提前发现分子耐药有助于提前干预，相较于出现临床进展后再进行干预，可为患者带来更长的生存时间。因此，cobas EGFR血检在中国获批的意义重大，同时也是精准全程管理理念与追求的实现。
ctDNA应用新方向，检测与监控平台新期待
未来ctDNA在肺癌治疗中的应用重点可从以下几个方向进行探索。①早诊早治：近十年来，液体活检在肺癌治疗中的应用主要是针对晚期患者，实际上，未来非常重要的方向就是早期的预警、诊断以及复发转移的监测。但这方面仍需要更多的探索，国家慢病重大项目中已包含液体活检用于早期预警与诊断，目前国内多个团队也正在开展液体活检用于肺癌早诊早治的课题研究。②耐药监测：新的治疗方法如靶向治疗和免疫治疗确实为患者带来了革命性的远近期疗效，但不可避免这些疗法均会出现获得性耐药。因此，通过建立监测平台，探讨临床耐药前外周血耐药基因即分子耐药的特征及基于此进行的耐药应对策略研究，将有助于实现精准的靶向治疗全程管理。③免疫治疗预测标志探索：在免疫治疗中，已经有研究提示，ctDNA中的肿瘤突变负荷高于配对的组织活检标本，这就意味着，研究外周血肿瘤突变负荷或新抗原突变量与免疫治疗的相关性是未来的重点。血液中除了ctDNA尚包括循环肿瘤细胞和外泌体PD-L1的表达、T细胞受体（TCR）组库以及其他免疫相关因子等研究。因此，基于液体活检的免疫治疗疗效预测、耐药监测研究为其精准化进程提供了无限的可能。④此外，液体活检用于术后的残留病灶检测也非常重要。
NGS是实现外周血多基因平行检测的良好平台。目前，国际和国内都有很多公司在进行这方面的探寻，例如罗氏的Avenio ctDNA检测平台，采用iDES CAPP-Seq技术，可以使敏感性达到0.004%，今年的ASCO也有一些新的研究数据发布。我们非常期待能看到更多液态活检在监测方面临床研究数据，并尽早应用于临床实践，为更多医生提供特异性、敏感性和准确性都非常高的检测与监控平台。
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