Nature子刊：肿瘤相关突变之间的竞争行为
2014-01-15 筱玥 lifeomics
组织干细胞（Tissue stem cell）可能是多种肿瘤的始动原因，不过这些细胞里致癌的“司机突变（driver mutation）”在生理条件下的下游效应因子现在还不是十分清楚。不过两个最新的干细胞体内研究发现了好几个效应因子。Li等人使用了一种经过人工遗传学改造的小鼠做动物模型进行了研究，这种试验小鼠的造血系统可以在人工诱导的条件下表达一种Cre重组酶，该重组酶能够激活NrasG12D等位
组织干细胞（Tissue stem cell）可能是多种肿瘤的始动原因，不过这些细胞里致癌的“司机突变（driver mutation）”在生理条件下的下游效应因子现在还不是十分清楚。不过两个最新的干细胞体内研究发现了好几个效应因子。
Li等人使用了一种经过人工遗传学改造的小鼠做动物模型进行了研究，这种试验小鼠的造血系统可以在人工诱导的条件下表达一种Cre重组酶，该重组酶能够激活NrasG12D等位基因，而NRAS基因就是在多种人类白血病疾病中最常见的一种突变的致癌基因。
造血干细胞（haematopoietic stem cells, HSC）里的NrasG12D等位基因被激活之后能够对HSC细胞的增殖起到明显的促进作用。在移植小鼠实验时也发现，NrasG12D/+HSC细胞与野生型HSC细胞相比具有明显的生长优势，而且在经过多轮移植之后也表现出更强、更持久的自我更新能力。这种更具优势的生长和自我更新能力对科学家们极具吸引力，因为其它原因（突变）导致的HSC过度增殖往往都会导致我们体内的HSC细胞长期储备被过早耗尽。
Li等人认为，HSC细胞里的NrasG12D等位基因具有双重效应（bimodal effect），因为虽然有大部分HSC细胞的增殖能力有明显的增强，但还是有少部分HSC细胞的自我增殖能力会降低。而且这些低增殖能力的细胞才是在移植小鼠体内起到作用做大，促使细胞在小鼠体内存活的那部分细胞。
最后，Li等人还对这些细胞里的基因表达情况和信号通路进行了研究，结果发现STAT5（signal transducer and activator of transcription 5）信号通路在细胞的增殖能力和植入小鼠体内之后的生长能力等方面起到了关键性的作用。
Vermeulen等人也使用小鼠实验进行了另外一个研究，这种小鼠的肠道隐窝干细胞里能够受诱导表达Cre蛋白，在实验中发现，Cre蛋白受诱导表达之后能够使某些致癌基因激活，也能够使某些抑癌基因失活。Vermeulen等人还利用荧光标记物来监测Cre的活性，以便继续观察这些细胞在肠道内的最终转归。
肠道干细胞会以细胞间竞争（cell–cell competition）的方式不断地更新，科研人员们也将关注的焦点放在了几个人类结肠癌常见的突变上，想看看这几个突变对于干细胞之间的竞争有什么作用。他们发现Kras基因活化会增强这些干细胞的竞争力，但是却不能起到整体的、决定性的作用，与Kras突变基因有关的细胞更新中80%的机会都会使附近正常的干细胞被替换掉，不过这些突变细胞也有20%的机会会被正常的细胞替换掉。结肠腺瘤息肉病（adenomatosis polyposis coli, Apc）基因失活也会抑制干细胞的竞争力。有意思的是，大部分Apc+/–细胞都会被周围的干细胞替换掉，只有少部分细胞会演变为过度增殖的Apc–/–细胞。让科学家们感到惊奇的是，借助显性负相Trp53等位基因（dominant-negative Trp53 allele）抑制掉p53蛋白的DNA结合活性也不能明显地增强肠道隐窝干细胞的竞争力，除非肠道内出现了炎症（inflammation）等其它问题。因此，这些突变的致癌基因和抑癌基因的作用都会受到很多其它因素的影响，也会受到组织抑癌机制的影响。
对更多组织进行研究，了解其他肿瘤相关突变（cancer-associated mutation）的作用和生理学意义，比如这些信息是否能够帮助我们更好地清除肿瘤干细胞（cancer stem cell），治疗肿瘤也会非常有意思。
原文出处：
Darren J. Burgess. Competitive behaviour of cancer mutations. Nature Reviews Genetics, 10 December 2013; doi:10.1038/nrg3641
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