【协和医学杂志】非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗进展

肺癌作为发病率及死亡率极高的恶性肿瘤，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，死亡率居恶性肿瘤首位。当前NSCLC的治疗通常采用以铂类药物为主的双药化疗，在治疗上存在一定的局限性且不良反应较多，因此需探索更为有效的治疗方式。

近年来，随着细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、 程序性死亡［蛋白］-1（PD-1）及其配体-1（PD-L1）等免疫检查点及相关抑制剂的发展与研究的深入，免疫治疗显示出良好的发展前景，为肿瘤治疗开启了新时代。

在所有NSCLC患者中，不区分治疗人群，客观缓解率为20%左右，中位缓解时间为12个月左右^[1-4]。而针对PD-L1阳性患者，客观缓解率为45%左右^[5]。为获得更好的治疗效果，改善患者预后，本文对近年新兴的NSCLC免疫治疗靶点及其靶点药物研究进展进行阐述，以期对NSCLC的免疫治疗临床实践提供参考，为NSCLC患者提供治疗新策略。

1 免疫检查点及作用机制

免疫检查点是一类免疫抑制性分子，可调节机体的免疫激活程度，免疫检查点分子的表达和功能异常是癌症（包括肺癌）发生的重要原因之一^[6]。因此，修复免疫检查点异常已成为肿瘤治疗的重要选择。

1.1 CTLA-4

CTLA-4与CD80/CD86结合抑制T细胞活化，发挥负向免疫应答调节作用。调节性T（Treg）细胞可通过CTLA-4依赖的胞啃作用降低CD80/CD86表达，从而抑制抗原提呈细胞的T细胞刺激活性，以及通过增加PD-1和效应T细胞的PD-L1活性从而对T细胞产生双重抑制作用。因此，联合阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1可能协同阻碍调Treg细胞介导的免疫抑制，从而有效增强肿瘤免疫^[7]。

1.2 PD-1及PD-L1

PD-1及PD-L1主要在T细胞活化后表达，其功能与CTLA-4相似。由于PD-L1主要在肿瘤细胞表面表达，PD-1与PD-L1的结合主要发生在肿瘤免疫微环境中，因此使用PD-1及PD-L1抑制剂引起的自身免疫副作用较小^[8]。多项临床试验研究证明，相较于CTLA-4抗体，PD-1及PD-L1抗体发生副反应的风险低且具有更好的抗肿瘤活性^[9]。KEYNOTE-24研究显示，对于PD-L1高表达的驱动基因阴性的晚期NSCLC，PD-1治疗相较于化疗一线治疗展现出更好的总生存率（OS）及5年生存率^[9]。

1.3 其他免疫检查点

淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）可在Treg细胞及失能的CD4⁺Th细胞上表达并与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子结合，从而抑制CD4⁺T细胞活性。研究表明，LAG-3不仅在NSCLC患者的肿瘤浸润淋巴细胞中高表达，而且在肿瘤细胞中异位表达^[10]。

此外，在NSCLC患者中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)高表达LAG-3，可能与PD-1/PD-L1轴不敏感有关^[11-12]。晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗失败后，LAG-3表达水平显著上调。

T细胞免疫球蛋白ITIM结构域（TIGIT）是一种在免疫细胞上表达的免疫检查点蛋白，在多种T细胞和自然杀伤细胞上高表达，通过与激活性受体CD226竞争性结合CD155从而抑制淋巴细胞激活^[13-15]。在肿瘤细胞表面（包括NSCLC细胞），通常高表达CD155以抑制淋巴细胞对其的杀伤作用。

T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）是一种负调控免疫检查点，存在于多种T细胞（包括Treg细胞）、树突状细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞中^[16]。TIM-3在NSCLC中高表达并通过介导T细胞耗竭抑制抗肿瘤免疫^[17-18]。

此外，文献报道还存在一些其他免疫检查点与NSCLC可能相关。如最新临床前研究发现，部分NSCLC患者癌细胞表面可表达Adenosine 5'-Diphos-phate (ADP)-Ribosyltransferase-1(ART1)并介导Notch胞内结构域（NICD）以抵抗机体CD8⁺ T细胞浸润^[19]。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）是另一种新的细胞内免疫检查点分子，PTP-1B高表达可抑制T细胞的增殖和杀伤力，进而促进肿瘤生长^[20]。

白细胞分化抗原（CD）272是在T细胞及B细胞上表达的免疫检查点分子，当CD272与白细胞上的疱疹病毒侵入介导因子（HVEM）结合后，可抑制B细胞和T细胞的活化^[21]。

CD276属于细胞表面受体B7家族，与髓系细胞触发受体2结合，可抑制或增强T细胞的活性^[21]。

CD278表达于T细胞群和各种先天免疫细胞，与其同族配体CD275结合后，引起Treg细胞扩增，释放白细胞介素（IL)-10以抑制B细胞活化^[21]。

2 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICI）类药物通过解除NSCLC的免疫抑制，激活机体自身免疫应答，从而发挥抗肿瘤作用。此外，ICI单独或联合化疗进一步扩大了NSCLC患者姑息治疗药物的选择，并有效延长部分晚期NSCLC患者的生存期^[22-23]。但并非所有患者对ICI治疗反应良好，甚至部分患者可能出现严重副反应。因此，针对不同类型的NSCLC患者应选用不同的ICI以达到最佳治疗效果^[24]。

2.1 抗CTLA-4治疗

伊匹木单抗（Ipilimumab）是一种CTLA-4单抗，可增强T细胞活化增殖能力而发挥抗肿瘤作用。需注意的是，患者应用Ipilimumab后易发生炎症副反应（15%~30%），因此临床上治疗NSCLC时常将Ipilimumab与其他药物联合应用^[8,25]。

研究显示，无论PD-L1肿瘤比例评分（TPS）如何，Ipilimumab治疗NSCLC均显示出良好疗效^[26]。此外，Formenti等^[27]报道了Ipilimumab联合姑息性放疗治疗NSCLC的临床效果，发现放疗增强了Ipilimumab对CTLA-4的阻断作用。Ⅱ期临床试验（NCT00527735）研究表明，化疗阶段性使用Ipilimumab方案较全程使用Ipilimumab及对照组患者的中位无进展生存期（PFS）明显改善^[28]。基于上述研究结果，Ipilimumab可能成为具有发展前景的治疗方法。

目前多个临床试验（CTR20200425、CTR20180929、CTR20170541）正在进行Ⅲ期NSCLC同步放化疗联合的随机对照研究。另一款IBI310（抗CTLA-4单抗）联合信迪利单抗治疗晚期或转移性NSCLC的Ⅰb期研究正在开展中（CTR20212823）。

曲美木单抗（Tremelimumab）是一种人源化CTLA-4 IgG2单克隆抗体，Tremelimumab通过抑制CTLA-4从而增强T细胞活性。目前，关于NSCLC患者的德瓦鲁单抗（Durvalumab）+Tremelimumab联合化疗研究（NCT02000947，Ⅰb期）证实，Durvalumab+Tremelimumab联合治疗NSCLC表现出良好的抗肿瘤效果，且不受PD-L1表达水平的影响。

卡度尼利单抗（Cadonilimab）是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，近期获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE)的临床试验许可，其适应证为晚期NSCLC患者。

重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液（KN046)可同时阻断PD-L1和CTLA-4，目前国内正在开展针对NSCLC患者的Ⅱ和Ⅲ期临床试验研究（CTR20211540，Ⅱ/Ⅲ期；CTR20201294，Ⅲ期；CTR20191219，Ⅲ期；CTR20190195，Ⅱ期）。

此外，姜春娟等^[29]利用可降解材料ZIF-8在KN046研究的基础上开发了一款新型药物KN046@19F-ZIF-8，使得KN046在体内复杂环境中保存其活性成分并输送至肿瘤细胞进行快速释放，从而达到高特异性免疫杀伤肿瘤细胞的目的。

体外实验及动物实验研究均表明，相较于KN046，KN046@19F-ZIF-8有效提高了药物在肿瘤内的免疫应答率并降低其毒副作用，具有良好的抗肿瘤疗效^[29]，为免疫联合疗法的临床应用提供了新的研发策略。

2.2 抗PD-1及PD-L1治疗

帕博利珠单抗（Pembrolizumab/ Keytruda）是一种以PD-1为靶点的单克隆抗体，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，被批准用于NSCLC免疫联合疗法的一线治疗。研究表明，在PD-L1 TPS大于50%的NSCLC患者治疗过程中，将Pembrolizumab加入联合化疗可进一步改善患者的晚期预后^[30-32]。

KEYNOTE-001 临床试验纳入了495例NSCLC患者，Pembrolizumab单药治疗的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间均有改善，当PD-L1表达≥50％时，Pembrolizumab的治疗效果改善更明显^[1,33]。

KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究表明，Pembrolizumab单药治疗改善了PD-L1阳性NSCLC患者的预后，并与较少的不良事件相关^[34]。基于该研究，美国食品药品监督管理局（FDA)批准 Pembrolizumab用于PD-L1表达≥50％且上皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变阴性NSCLC患者的一线治疗。

但值得注意的是，接受Pembrolizumab治疗的部分NSCLC患者出现肾小管间质性肾炎、IgA肾病等肾脏损伤^[35]或出现伪疾病进展，即肿瘤治疗缩小后的假性进展^[36]，未来应扩大样本量进一步开展研究。

纳武利尤单抗（Nivolumab/Opdivo）是一种可与PD-1受体结合的IgG4单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，被FDA批准用于系统治疗后进展的NSCLC^[37]。2018年，Nivolumab在中国获批上市^[2]。临床研究表明，NSCLC患者进行局部治疗（如放疗和手术切除）后，持续使用Nivolumab治疗，可缓解转移瘤的发生^[38-40]。

Hellmann等^[41]针对Nivolumab联合Ipilimumab与化疗治疗晚期NSCLC患者的效果进行比较研究，结果显示Nivolumab联合Ipilimumab组患者的1年无进展生存率（42.6% 比 13.2%)及中位PFS(7.2个月 比 5.5个月）均提升。

在Checkmate 227 Ⅲ期临床试验中，相较于单独化疗组，Nivolumab联合Ipilimumab治疗晚期NSCLC和高肿瘤突变负荷患者的中位OS增加，Nivolumab联合化疗治疗晚期NSCLC患者的中位OS增加^[42]。

在Checkmate-057临床试验中，582例NSCLC患者分别应用Nivolumab和多西紫杉醇治疗，其中位OS分别为12个月和9个月，表明Nivolumab改善患者预后的情况与PD-L1表达水平呈正相关^[43]。

此外，目前尚未确立针对SMARCA4缺陷型NSCLC的有效治疗方法，Nivolumab可能是其潜在的有效治疗策略^[44]。有文献报道，NSCLC患者应用Nivolumab后出现重症肌无力和肌病^[45]，停用Nivolumab后症状缓解，推测其可能存在相应副作用，应引起重视。

度伐利尤单抗（Durvalumab/Imfinzi）是一种高亲和力抗PD-L1 IgG1单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期NSCLC，以及广泛期小细胞肺癌的一线治疗。

在ARCTIC（NCT02352948，Ⅲ期）研究中，476例晚期NSCLC患者放、化疗后接受Durvalumab巩固治疗，结果显示接受Durvalumab治疗的患者具有更长的中位PFS，且该结果不受PD-L1表达水平的影响^[46]。

2018年2月，Durvalumab获批用于局部晚期放化疗后疾病尚未进展且无法手术的NSCLC患者。目前，大量Durvalumab联合治疗的Ⅲ期临床试验(NCT03003962、MYSTIC、NEPTUNE、POSEIDON)正在开展中。

阿替利珠单抗（Atezolizumab/Tecentriq）是一种以PD-L1为靶点的人源化IgG1单克隆抗体，获批用于EGFR及ALK突变为阴性、PD-L1高表达（肿瘤细胞≥50%或免疫细胞≥10%）的NSCLC一线治疗以及晚期小细胞肺癌的联合化疗。

对于晚期NSCLC，Atezolizumab单药治疗可能比Atezolizumab联合化疗效果更好，在OS（RR=1.10，P=0.695）和ORR（RR=1.11，P=0.645）方面，Atezolizumab联合化疗并不优于Atezolizumab单药治疗，且接受Atezolizumab联合化疗的风险和停药创伤均显著高于Atezolizumab单药治疗^[47]。

POPLAR研究是针对Atezolizumabb的一项Ⅱ期临床试验^[48]，研究显示Atezolizumab组患者在反应持续时间、中位持续时间等方面均优于多西紫杉醇组，表明Atezolizumab单药用于肺癌治疗的有效性，其改善程度与肿瘤细胞和TIL上PD-L1免疫组化表达程度相关，且其治疗作用在PD-L1高表达患者中更明显。

舒格利单抗（Sugemalimab）为重组抗PD-L1全人源单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和免疫细胞上的CD80相互作用，被批准用于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者一线治疗。

GEMSTONE-301是一项针对晚期无法手术切除的NSCLC患者的Ⅲ期临床试验，研究证实Sugemalimab可用于患者化疗后的巩固性治疗^[49]。

GEMSTONE-302 Ⅲ期临床试验分析了Sugemalimab联合化疗对既往未治疗的鳞状和非鳞状转移性NSCLC患者的中位PFS，与单独化疗相比，具有显著统计学意义和临床意义，未来有望成为临床一线用药选择^[50]。

目前，在国内开展临床试验的PD-1药物包括HX008（CTR20202387，Ⅱ/Ⅲ期）、HLX10（CTR20190907，Ⅲ期）、JS001（CTR20192179，Ⅲ期）、LZM009（CTR20191862，Ⅰb期）、特瑞普利单抗（CTR20190147，Ⅲ期；CTR20192525，其他分期）、SCT-I10A（CTR20192593，Ⅲ期）。在国内开展临床试验的PD-L1药物为ATEZOLIZUMAB（MPDL3280A 注射剂；CTR20181628，Ⅲ期）。然而，一项针对PD-L1高表达、驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的Ⅲ期随机对照研究显示，双免疫联合治疗可能不适合PD-L1高表达的NSCLC患者^[51]。

2.3 其他免疫检查点抑制剂

2.3.1 LAG-3抑制剂

晚期NSCLC患者应用LAG-3抑制剂治疗，可能获益^[52]。目前，针对实体肿瘤并处于临床试验阶段的药物包括：抗LAG-3单抗(NCT2966548、NCT02817633、NCT02460224，均为Ⅰ期)、可溶性LAG-3融合蛋白（NCT03625323，Ⅱ期）及双特异性抗体（CTLA-4-LAG-3，NCT03849469，Ⅰ/Ⅱ期；PD-1-LAG-3，NCT04140500，Ⅰ期）。

2.3.2 TIGIT抑制剂

替瑞利尤单抗（Tiragolumab）是一种人源化抗TIGIT单克隆抗体，CITYSCAPE（NCT03563716）研究显示，在PD-L1高表达人群中，Tiragolumab与Atezolizumab联合用药相较于Atezolizumab单药治疗显著提高患者的ORR和PFS。

多项研究显示，Tiragolumab与Atezolizumab联合用药治疗实体肿瘤有效，其中对NSCLC的治疗效果最为显著，并被美国FDA认定为突破性疗法，有望用于小细胞肺癌的治疗^[53-55]。

维博利单抗（Vibostolimab）是另一种TIGIT单克隆抗体，近期发布的Ⅰ期临床试验结果显示，Vibostolimab与Pembrolizumab联合用药治疗晚期NSCLC患者具有良好的耐受性和抗肿瘤活性^[56-57]。

2.3.3 TIM-3抑制剂

不同抗TIM-3单克隆抗体［如考伯利单抗（Cobolimab)、LY3321367、Sabatolimab等］的早期临床试验结果显示出了安全的毒性曲线，但抗肿瘤活性仍需进一步明确^[58]。据报道，PD-1抗体可导致肺癌组织的TIM-3表达增加，提示TIM-3可能是阻断PD-1抗体的标志之一，且联合应用TIM-3阻滞剂和PD-1阻滞剂较单独使用TIM-3或PD-1阻滞剂更有效^[59-60]。

其他可作为潜在治疗靶点的抑制性检查点分子包括：T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域、B7-H3（CD276）（NCT02628535，NCT03406949）、B细胞和T细胞弱化因子（BTLA或CD272）（NCT04137900）等。

双特异性抗体如Cadonilimab、NK046、JNJ-61186372^[61]、埃万妥单抗（Amivantamab）^[62]等作为新的研究方向，由于比普通抗体具有更强的特异性，并在T细胞杀伤肿瘤细胞、脱靶毒性、临床适应证等方面具有显著优势，正被逐渐开发^[63]，期待未来用于NSCLC的治疗。

3 小结与展望

NSCLC免疫治疗药物的优势正逐渐被关注，肿瘤免疫治疗药物较传统化疗药物具有复发率低、抗肿瘤效应持久的优势，通过动员自身免疫系统，识别并破坏肿瘤细胞，减少了传统化疗药物对人体的严重副反应。

与此同时，免疫治疗药物可与传统化疗药物或放疗联合应用，发挥联合治疗“1+1＞2”的作用，多种免疫治疗药物有望在临床获得更广泛的应用，其中以抗CTLA-4治疗和抗PD-1及PD-L1治疗药物最为突出。

此外，针对不同的NSCLC患者人群，主要的检测驱动基因为EGFR、ALK和ROS1等，根据中国临床肿瘤学会《小细胞肺癌诊疗指南2021》^[64]中关于免疫检查点抑制剂临床应用及药物可及性的建议：

（1）针对无驱动基因突变的NSCLC非鳞癌患者，一线治疗为Pembrolizumab或Atezolizumab或Pembrolizumab联合培美曲塞和铂类，二线治疗为Nivolumab，局部晚期NSCLC患者的巩固治疗应同步放化疗后使用Durvalumab。

（2）针对驱动基因突变阳性的NSCLC非鳞癌患者，不推荐使用免疫治疗。

（3）针对NSCLC鳞癌患者，一线治疗为Pembrolizumab或Pembrolizumab联合紫杉醇，二线治疗为Nivolumab，局部晚期NSCLC患者的巩固治疗应同步化放疗后使用Durvalumab。

尽管多种免疫治疗药物已在临床取到良好疗效，但免疫治疗药物导致的相关不良事件也引起了广泛关注，如Pembrolizumab可导致患者出现肾病或伪进展^[35-36]，Nivolumab可导致患者出现重症肌无力等^[45]。

目前，针对免疫治疗药物的研究仍面临巨大挑战：如何更有效地选用免疫治疗药物与其他治疗方案进行联合治疗，如何更有效地控制免疫治疗相关不良事件的发生，如何更精准地确定免疫治疗的适用人群与禁忌人群，针对基因突变的肿瘤细胞如何更有效地提高治疗效果等。

上述问题均需进一步关注，希望未来更多研究探索解决免疫治疗的各种问题，使患者人群获得更有效、更恰当、个体化的治疗。

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