前列腺癌：临床研究传捷报， MDT成趋势

谢晓冬教授

　　2011年9月，欧洲多学科肿瘤大会（EMCC）在瑞典首都斯德哥尔摩召开，来自世界各地的15000余名肿瘤专家和学术精英齐聚一堂，共同探讨肿瘤领域研究的最新进展。本届年会极具特色，由欧洲癌症组织（ECCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）和欧洲外科肿瘤学会（ESSO）等多个欧洲肿瘤组织联合承办，突出了肿瘤多学科诊治（MDT）的主题。

　　前列腺癌作为欧美最常见的恶性肿瘤，是本届年会讨论的热点，贯穿会程始终。大会共收录100余篇前列腺癌研究摘要，其中在化疗、免疫治疗、新药研发和多学科诊疗等多个方面成果喜人。现将研究进展汇总如下，供临床医师参考。

　　临床试验引领医学前沿，治疗新药带动学术创新

　　热点临床研究

　　COU-AA-301试验是本届大会的讨论热点，共有3篇口头报告与其相关，分别从试验终期总生存（OS）分析、患者功能状态和患者疲劳状态方面进行报道，为多西他赛治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的后续治疗指明方向。

　　COU-AA-301是一项纳入1195例患者的国际多中心随机双盲研究，主要比较醋酸阿比特龙（AA）联合泼尼松（P）或安慰剂联合P治疗多西他赛失败后CRPC患者的疗效。

　　AA作为一种选择性雄激素合成抑制剂，通过持续抑制肾上腺和瘤内雄激素的合成，达到抑制CRPC生长的目的。

　　结果显示，中位随访20.2个月，AA﹢P组中位OS优于安慰剂﹢P组（4.6个月对3.9个月）。平均治疗时间为AA组10.1个周期，安慰剂组 6.7个周期。与安慰剂相比，AA更易引起盐皮质激素相关性不良反应，但3/4级低钾血症（0.8%对4.4%）和3/4级高血压较罕见。研究证实，AA 可明显延长多西他赛治疗后转移性CRPC的中位OS。长期随访显示，AA具有增加OS的疗效且未出现新的不良反应，在老年和具有内脏疾病的患者中仍可取得临床获益。

　　在患者功能状态方面，研究者应用前列腺癌治疗功能评估（FACT-P）进行问卷调查，发现针对多西他赛治疗后转移性CRPC患者，与单药P相比，AA﹢P方案能明显改善患者的功能状态并阻止功能下降。这种程度的获益对患者十分重要，为其他治疗提供了必要保障。

　　在患者疲劳状态方面，研究者应用简要疲劳目录（BFI）问卷在基线和每个治疗周期对患者疲劳状态进行评估，发现AA﹢P治疗能够延迟疲劳进展，与基线相比能明显改善患者的临床疲劳评分。此外，AA较安慰剂改善疲劳更加快速。

　　综上所述，COU-AA-

　　301试验证实AA联合P将为多西他赛治疗失败后转移性CRPC患者带来全面临床获益，更多亚组分析的结果值得期待。

　　关键新药研发

　　随着人们对肿瘤分子机制研究的逐步深入，CRPC系统治疗在雄激素受体信号通路抑制剂、骨转移靶向治疗和新细胞毒类化疗方面取得一定进展。

　　既往靶向血管生成通路存在争议，但最近一项Ⅱ期随机试验证实Cabozantinib作为一种多受体酪氨酸激酶抑制剂（作用对象包括VEGFR2和 MET）可缓解临床症状。Tasquinimod作为一种具有抗血管活性的喹啉-3-甲酰胺衍生物也被证实具有延缓疾病进展的作用。

　　另一些CRPC相关的主要信号传导蛋白也通过验证，包括与骨转移相关的Src家族激酶、PI3K和Akt等。达沙替尼（Dasatinib）作为一种酪氨酸激酶抑制剂能够抑制Src活性，Custirsen作为凝聚素第二代反译抑制剂与多西他赛联合可改善患者OS。此外，Aflibercept、来那度胺（Lenalidomide）和Zibotentan等相关试验正在开展。

　　多途径、多种类药物的研发和临床应用，丰富了肿瘤医生的诊治手段，提高了患者的生存获益，体现了科研人员严谨的治学态度和永不退缩的抗癌精神，为肿瘤患者提供了有效的抗癌利器。

　　免疫治疗初现曙光，骨转移研究拨云见日

　　免疫细胞治疗技术

　　Sipuleucel-T问世为前列腺癌免疫治疗开启希望之门，美国食品和药品管理局（FDA）已批准其用于治疗无症状或微小症状转移性CRPC患者。

　　道森（Dawson）教授报道了Sipuleucel-T治疗既往接受过多西他赛治疗患者的结果。研究发现，Sipuleucel-T安全可靠，对患者可产生免疫反应并取得生存获益，但由于样本量限制未能作出决定性结论。

　　另一项与Sipuleucel-T相关的研究主要评估Sipuleucel-T对无症状CRPC患者至疾病相关性疼痛时间(TDRP)的影响。研究发现，治疗6个月后TDRP开始出现，随机抽样呈现的延迟去势与免疫治疗潜在的延迟抗癌作用一致。这为Sipuleucel-T在临床相关研究终点上具有潜在疗效提供了数据支持，几乎可证实OS获益。

　　目前，免疫治疗作为一种特殊治疗手段，人们对其愈加关注，相关研究人员期待从中取得一定突破，但由于人体免疫机制的特异性和肿瘤基因分型的多样性，相关研究尚需深入开展并需要政府和科研机构给予大量投入。

　　骨转移治疗进展

　　骨转移在晚期前列腺癌患者中极为常见，几乎每例前列腺癌死亡患者均有骨转移症状。

　　2000年吉斯（Guise）等提出在骨转移中癌细胞可诱导骨细胞和破骨细胞分子结构改变，导致恶性循环。随后证实唑来膦酸可用于降低骨相关事件（SRE）发生率。

　　近年来，Denosumab作为一种完全人源性单克隆抗体，通过抑制破骨细胞生存的主要介质——核因子κB受体活化因子配基（RANKL），来抑制破骨细胞活性。Denosumab可能抑制骨生长因子释放和延迟骨转移发生。

　　法国的乌达尔（S.Oudard）教授在大会口头报告中证实，Denosumab与安慰剂相比，可明显延长无骨转移生存期。在各疾病和人口统计学变量亚组中也观察到一致的结果。其研究共纳入1432例受试者，是首次通过大型临床试验证实，以骨微环境为靶点能够延迟骨转移事件。

　　此外，另一项研究也证实，在实体瘤患者中，与唑来膦酸相比，Denosumab能够更好地延长疾病至出现严重疼痛的时间。

　　如何实施骨转移晚期前列腺癌患者的姑息治疗，如何开展骨转移相关预测因子的前瞻性研究，如何评价骨转移风险与患者预后的相关性等，将是今后前列腺癌骨转移方面的研究重点所在。

　　多学科诊治带动学科发展

　　近年来，肿瘤MDT已成为国内外各大医院的首选诊疗模式。而前列腺癌作为一种生存期较长的恶性肿瘤，MDT模式更具优势。

　　EMCC大会对前列腺癌MDT会议的成员组成、流程制定以及初步研究结果等进行了相关报道，为今后规范化开展肿瘤MDT会议奠定了基础。

　　本届大会进行了一个特别研讨会，拟在欧洲初步组建前列腺癌单元（PCU）。PCU可促进各领域专家相互合作交流，有效预防和治疗患者身体、心理疾病以及并发症，是前列腺癌领域的专业MDT（表1）。

　　虽然开展PCU需要综合各种临床资源，目前部分条件还难以完成，但PCU的建立将为未来前列腺癌的治疗开辟新途径，是实现前列腺癌个体化治疗的有效手段。

　　此外，鲁热（Rouge）教授等对法国的CRPC患者多学科诊治情况进行了一项问卷调查。研究发现，泌尿科医生和肿瘤专科医师的意见存在差异。从中我们可看出开展MDT的重要性。加强各科医生间的交流，加强医患间的沟通，有利于临床资源共享、诊疗方案合理化实施，开展MDT将是患者获得最佳治疗的有效途径。

　　表1 欧洲肿瘤学校（European School of Oncology）对PCU的基本要求

　　PCU专家组核心成员组成临床主任 1人泌尿病理学专家≥1人泌尿学专家≥2人放射肿瘤学专家≥2人肿瘤内科学专家 ≥1人专业护士≥1人资料保管员 ≥1人资料责编 1人其他参与人员理疗专家、临床心理学专家、姑息治疗专家、老年病学专家、性病学专家、临床试验协调员等PCU举行MDT会议流程常规 MDT会议每周一次，讨论90%以上临床病例并记录存档。晚期、复发或转移的前列腺癌患者应每周举行2次临床讨论。[有关PCU内容详见 Eur J Cancer 2011，47（1）：1]