癌症中的自身免疫

前言

在过去的十年中，利用免疫系统对抗肿瘤细胞的肿瘤免疫治疗主导了癌症治疗领域。在免疫治疗方法中，使用免疫检查点抑制剂（ICI）释放免疫细胞的活力，使其能够攻击肿瘤细胞，已在不同类型的实体癌中显示出显著的临床效果，如肾细胞癌和晚期黑色素瘤。然而，ICI以及一些其他免疫治疗方法，如细胞因子，可以非特异性地刺激免疫系统，因此，它们也可能触发自身反应性淋巴细胞的激活。因此，免疫相关不良反应（IRAE），如皮肤损伤、结肠炎和甲状腺炎，可能由于自身免疫攻击而发生，限制了这些治疗的临床益处。

因此，了解实体瘤中观察到的自身免疫反应的特征和机制具有重要的意义。它将有助于阐明免疫耐受的基本机制，有助于完善肿瘤免疫治疗方法，以尽量减少免疫相关毒性，并且可能产生早期癌症诊断和准确预后所急需的肿瘤生物标志物。

免疫耐受和抗肿瘤免疫

逃避免疫反应是癌细胞生存所必需的，因此，免疫逃避被认为是癌症的标志之一。肿瘤细胞必须通过各种策略为自身建立“免疫耐受特权”，包括免疫抑制细胞因子的表达、主要组织相容性复合体（MHC）分子的下调，通过免疫检查点PD-L1等分子诱导淋巴细胞凋亡，阻止T细胞激活，募集Treg、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞群，抑制效应淋巴细胞的浸润。

在肿瘤免疫治疗中，免疫系统可以通过TAA或自身反应淋巴细胞识别癌细胞。因此，自身免疫反应和肿瘤免疫之间的界限模糊，在抗肿瘤免疫反应期间，免疫耐受可能受到损害。对抗免疫抑制性TME的参与者主要是细胞免疫的组成部分，它们包括自然杀伤（NK）细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。这些淋巴细胞对肿瘤细胞的溶解的同时，可能触发自身免疫反应。

与T细胞相比，对肿瘤浸润性B细胞（TIB）的了解要少得多。TIBs可能通过细胞因子或抗原呈递促进T效应器功能，它们还可以作为调理素，激活补体的经典途径，或诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。TIB还可以通过招募Treg或分泌免疫调节细胞因子如IL10或TGF-β来抑制T细胞反应，从而起到抑制作用。

实体癌患者血清中经常出现B细胞相关的自身免疫反应。一项研究表明，84%的乳腺癌组织含有TIBs分泌的自身抗体。因此，了解更多关于癌症相关B细胞反应和抗体（包括AAB）抗原特异性的信息非常重要，因为抗体稳定且易于检测，有助于早期诊断或对患者进行治疗选择或预后分型，以及帮助开发新的肿瘤免疫治疗方法。

肿瘤中自身免疫反应的起源

癌症自身免疫反应的促发因素可能是多因素的，包括宿主遗传因素、宿主的炎症环境、TAAs的性质以及癌症治疗干预的效果。

共有的遗传因素

肿瘤和自身免疫性疾病都涉及基因变化，它们之间的共有遗传成分可能是导致功能丧失和获得的基因突变以及单核苷酸多态性（SNPs），这些变化可能发生在对肿瘤和自身免疫都很重要的蛋白质中。

逃避凋亡是癌症的标志之一，而细胞凋亡在自身免疫中的作用则更为复杂，它可能参与自身反应淋巴细胞逃避中枢和外周耐受机制。因此，导致细胞凋亡减少的基因改变可以将癌症和自身免疫反应联系起来。TP53是一种典型的促凋亡基因，在许多不同的实体瘤中发生突变。有趣的是，TP53突变已被证明增加了多种小鼠的自身免疫易感性。TP53中的单核苷酸多态性也与某些自身免疫性疾病（如炎症性肠病）的高风险相关。

另一种促进细胞存活的分子是Bcl-2。Bcl-2是内在凋亡途径的一部分，位于线粒体膜上。Bcl-2在一些实体癌中发生突变，如皮肤癌和肺腺癌。某些Bcl-2基因型也被证明与狼疮有关。因此，导致Bcl-2过度表达的基因事件可促进癌症和自身免疫反应。

此外，一些表观遗传和MHC分子的多态性也于癌症免疫和自身免疫息息相关。

微生物群

微生物群，特别是肠道微生物群，作为免疫系统的物理和生化屏障，并通过训练免疫系统形成炎症反应。微生物群的免疫效应被认为是由微生物代谢物以及细胞因子和“肠道训练”免疫细胞等免疫成分介导的。例如，肠道微生物群产生的丁酸等短链脂肪酸（SCFA）通过促进Treg分化在耐受诱导中起着重要作用。肠道生态失调与许多疾病有关，包括克罗恩病、类风湿关节炎和呼吸系统疾病。

微生物群在形成肿瘤免疫反应方面也很重要。抗生素可导致生态失调并破坏共生微生物群。在ICI治疗前服用抗生素会降低肾细胞癌患者ICI的生存效益，强调了微生物群在ICI治疗反应中的重要性。抗PD-1治疗的原发性耐药性是一个重要问题，与治疗反应相关的生物标志物正在进行深入研究。微生物群含量已成为治疗反应的重要预测指标。最近，进行了一项临床试验，其中对抗PD-1治疗无效的转移性黑色素瘤患者进行粪便微生物群移植（FMT），在这项研究中，对抗PD-1治疗有反应且无其它疾病的患者被用作供体，结果表明，由于肠道菌群的变化，15名患者中有6名患者的ICI耐药性被逆转。

肿瘤免疫疗法

ICI已经取得了巨大的成功，并在各种癌症治疗中找到了一席之地，免疫检查点分子通常限制免疫激活，以防止过度免疫介导的损伤并恢复免疫稳态。它们在维持周围耐受性方面也很重要。

CTLA-4通常与抗原呈递细胞上的CD80和CD86分子结合，限制共刺激CD28分子的结合，并剥夺T细胞激活所需的信号。另一方面，PD-1/PD-L1通过诱导已经激活的T细胞凋亡，在下游和周边发挥更大的作用。因此，ICI通过阻断CTLA-4（ipilimumab）增加对T细胞的共刺激，或通过PD-1（pembrolizumab和nivolumab）和PD-L1（atezolizumab和avelumab）阻断抑制效应T细胞的诱导死亡。通过ICI阻断这些分子促进抗肿瘤免疫反应，同时自身反应性T细胞上的限制也被解除，从而导致针对正常细胞的免疫反应。

在接受ICI治疗的患者中，有60%的患者出现IRAE。IRAE包括但不限于皮炎、垂体炎、肺炎、胰腺炎、肝炎、I型糖尿病、结肠炎和脑炎。这些基于免疫的毒性通常在开始治疗后的某个时间发生，甚至可能在一年后发生。

除ICI外，肿瘤免疫治疗可包括过继性T细胞、细胞因子和肿瘤疫苗等。IL-2是一种有效的T细胞激活剂，观察到IL-2治疗导致自身免疫攻击引起的白癜风，并与良好的治疗反应相关。因此，IRAE可能是由于细胞因子治疗后炎症和免疫激活引起的附带损害。

常规肿瘤治疗

除了免疫治疗外，常规化疗也可能导致自身免疫反应。化疗通常以细胞周期为目标，以对抗癌症中不受控制的细胞生长。这些方法非特异性地针对所有分裂的细胞，并产生大量的凋亡。在细胞凋亡过程中，特别是在免疫原性细胞死亡（ICD）过程中，自身抗原的释放可创造免疫原性环境。例如，在雌激素受体阳性乳腺癌中使用的化疗药物可导致狼疮和类风湿性关节炎样综合征。

自身抗原的变化

肿瘤相关自身抗体的靶点可以是突变或截短的自身抗原的异常表达，或者具有不同的翻译后修饰（PTM）模式。

针对突变蛋白的自身抗体（aAb），如常见突变基因产物p53，已在几种实体癌类型中观察到，包括结直肠癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌。

针对具有异常PTM的蛋白质的aAb，如粘蛋白-1（Muc-1）是上皮癌中常见的TAA，其糖基化异常。Muc-1 aAb在肺癌中检测到具有预后意义。

抗肿瘤睾丸抗原和癌胚蛋白的aAb，这些蛋白也可能具有免疫原性，这些抗原通常只在胚胎期表达，在成年体细胞中不存在。它们可以通过DNA甲基化、组蛋白修饰或miRNA调节等过程在肿瘤细胞中重新表达，如MAGE-A1和NY-ESO-1，它们分别可在黑色素瘤和肺癌中诱导免疫反应。

针对表达水平改变蛋白质的aAb，如Survivin和热休克蛋白（HSPs）。Survivin是一种通过其相互作用伙伴抑制caspase而抑制凋亡的蛋白质。这种分子还抑制自噬，这是另一个在癌症和自身免疫疾病中起关键作用的过程。热休克蛋白在细胞应激状态下表达，有助于增加蛋白质翻译和正确折叠。热休克蛋白具有抗凋亡特性，可以帮助癌细胞逃避凋亡，因此，它们在多种癌症中过度表达。此外，这些分子被证明与ICD有关。

自身免疫反应在实体瘤中的意义

自身抗体

aAb有时可以在癌症发病数月前检测到，因此，评估自身抗体的存在似乎有助于癌症的早期检测。目前，aAb正在测试早期癌症诊断，如肺癌诊断。

此外，描述aAb的靶点、触发点和效应对于提供自身表位免疫原性特征信息以指导基于肽的癌症疫苗的设计也很重要。如果这些aAb被证明具有任何抗肿瘤作用，它们可以被整合到肿瘤免疫治疗技术中。   

另一方面，aAb的存在也可以作为肿瘤毁灭性免疫反应的指标。在Muc-1 aAb的研究中，aAb水平与肺癌患者的更长生存期相关。结直肠癌中的抗双链DNA aAb也与更好的预后相关。

aAb的存在也可能与肿瘤细胞的突变负荷有关。研究表明，肿瘤的突变负荷越高，对ICI的反应越好。因此，aAb的存在可以作为更高突变负荷的间接指标。

总的来说，aAbs作为各种实体癌的早期诊断工具具有许多优势。它们的生物学和预后能力可能取决于它们的特异性、免疫特性以及身体和癌症的免疫环境。

irAEs

IRAE可能限制ICIs的临床应用，导致因严重毒性而停止治疗。因此，肿瘤免疫治疗的最大挑战是防止以自身免疫的形式造成另一种伤害。因此，在使用免疫成分消除癌症的同时，最好避免破坏性和潜在致命的自身免疫。

另一方面，ICI诱导的自身免疫也可能与良好的治疗反应有关，如在ICI治疗中观察到的白癜风已被证明与患者的无进展生存率和总体生存率相关，这表明淋巴细胞与黑色素瘤和正常黑色素细胞发生交叉反应。此外，在143名黑色素瘤患者中，nivolumab治疗后IRAE的存在与总生存率呈正相关。这些数据可能表明，在某些情况下，IRAE的存在是炎症反应和增强对肿瘤免疫反应的指标。

小结

在肿瘤环境和实体瘤免疫治疗中观察到的自身免疫反应是复杂的。它们可能由基因改变、微生物群相关因素、TAA、表位扩散、抗肿瘤免疫失衡和免疫毒性引起。

自身免疫反应中的aAb可以作为稳定的、易于检测和特异性的生物标记物用于癌症诊断。随着肿瘤免疫治疗方法在临床上的广泛应用，了解肿瘤自身免疫反应的需求比以往任何时候都更加迫切，因为IRAE是其广泛应用的主要障碍。对领域的进一步研究将有助于改善肿瘤免疫治疗，以避免或尽量减少IRAE，同时诱导有效的抗肿瘤免疫反应，最大限度地发挥免疫治疗的临床效益。

参考文献：

1.Autoimmune Responses inOncology: Causes and Significance. Int J Mol Sci. 2021 Aug; 22(15): 8030.